Aplasia del midollo osseo

L'aplasia del midollo osseo (o aplasia emopoietica) è una sindrome da insufficienza midollare, che comprende un gruppo di patologie in cui la funzione emopoietica svolta dal midollo osseo è fortemente compromessa. La conseguenza di questa patologia è lo sviluppo di pancitopenia (si osserva una carenza di tutte le cellule del sangue: leucociti, eritrociti e piastrine). La pancitopenia profonda è una condizione potenzialmente letale.

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Epidemiologia

L'aplasia midollare si verifica negli esseri umani con una frequenza di 2,0 casi ogni 1.000.000 di persone all'anno. Questa frequenza varia a seconda del Paese, quindi potrebbe essere compresa tra 0,6 e 3,0 casi ogni 1.000.000 di persone all'anno.

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Le cause aplasia del midollo osseo

Le cause dell'aplasia del midollo osseo includono le seguenti:

• Chemioterapia e radioterapia.
• Malattie autoimmuni.
• Condizioni di lavoro dannose per l'ambiente.
• Varie infezioni virali.
• Contatto con erbicidi e insetticidi.
• Alcuni farmaci, come quelli usati per curare l'artrite reumatoide o gli antibiotici.
• Emoglobinuria notturna.
• Anemia emolitica.
• Malattie del tessuto connettivo.
• Gravidanza: il midollo osseo viene danneggiato a causa di una reazione perversa del sistema immunitario.

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Fattori di rischio

Tra i fattori di rischio dell'aplasia del midollo osseo rientrano quelli descritti di seguito.

• Composti chimici: citostatici - aiutano a bloccare la divisione cellulare, sono solitamente usati per trattare i tumori. Un certo dosaggio di questi farmaci può danneggiare il midollo osseo, interrompendo la formazione delle cellule del sangue; immunosoppressori - sopprimono il sistema immunitario dell'organismo, vengono utilizzati in caso di eccessiva attivazione del sistema immunitario, che danneggia i tessuti sani dell'organismo. Interrompendo l'assunzione, l'emopoiesi viene spesso ripristinata;
• Sostanze che possono avere effetti sull'organismo se il paziente presenta ipersensibilità individuale a esse. Si tratta di antibiotici (farmaci antibatterici), benzina, mercurio, vari coloranti, cloramfenicolo e preparati a base di oro. Tali sostanze possono causare la distruzione reversibile o irreversibile della funzionalità del midollo osseo. Possono entrare nell'organismo attraverso la pelle, attraverso l'inalazione di aerosol, per via orale, con acqua e cibo;
• irradiazione con particelle ioniche (radiazioni) – ad esempio, se vengono violate le norme di sicurezza nelle centrali nucleari o nelle strutture mediche dove i tumori vengono curati mediante radioterapia;
• infezioni virali, come l'influenza, il virus dell'epatite, ecc.

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Patogenesi

La patogenesi dell'aplasia midollare non è stata ancora completamente studiata. Attualmente si stanno prendendo in considerazione diversi meccanismi per il suo sviluppo:

• Il midollo osseo viene colpito attraverso le cellule staminali pluripotenti;
• Il processo emopoietico è soppresso a causa dell'influenza di meccanismi immunitari umorali o cellulari;
• I componenti del microambiente iniziano a funzionare in modo non corretto;
• Sviluppo di una carenza di fattori che promuovono il processo emopoietico.
• Mutazioni nei geni che causano sindromi ereditarie da insufficienza del midollo osseo.

In questa malattia il contenuto di componenti (vitamina B12, ferro e protoporfirina) direttamente coinvolti nell'ematopoiesi non diminuisce, ma allo stesso tempo il tessuto ematopoietico non riesce a utilizzarli.

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Sintomi aplasia del midollo osseo

L'aplasia del midollo osseo si manifesta a seconda dell'elemento cellulare del sangue interessato:

• Se si verifica una diminuzione del livello dei globuli rossi, si manifestano mancanza di respiro, debolezza generale e altri sintomi di anemia;
• Se il livello dei globuli bianchi diminuisce, si manifesta la febbre e aumenta la suscettibilità del corpo alle infezioni;
• Se il livello delle piastrine è ridotto, si tende a sviluppare sindrome emorragica, petecchie e sanguinamenti.

Nell'aplasia parziale dei globuli rossi del midollo osseo si osserva una forte diminuzione della produzione di globuli rossi, una reticolocitopenia profonda e un'anemia normocromica isolata.

Esistono forme congenite e acquisite di questa malattia. La seconda si manifesta sotto forma di eritroblastoftisi primaria acquisita, così come una sindrome che si manifesta in concomitanza con altre malattie (come cancro ai polmoni, epatite, leucemia, mononucleosi infettiva o polmonite, ma anche anemia falciforme, parotite o colite ulcerosa, ecc.).

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Complicazioni e conseguenze

Le complicazioni dell'aplasia del midollo osseo includono:

• Coma anemico, in cui si verifica perdita di coscienza e sviluppo di uno stato comatoso. Non vi è alcuna reazione a stimoli esterni, poiché l'ossigeno non entra nel cervello nella quantità necessaria - questo accade perché il livello di globuli rossi nel sangue diminuisce rapidamente e significativamente;
• Iniziano varie emorragie (complicanze emorragiche). L'opzione peggiore in questo caso è un ictus emorragico (una parte del cervello si inzuppa di sangue e di conseguenza muore);
• Infezioni – microrganismi (vari funghi, batteri o virus) causano malattie infettive;
• Alterazione dello stato funzionale di alcuni organi interni (come i reni o il cuore), soprattutto in presenza di patologie croniche concomitanti.

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Diagnostica aplasia del midollo osseo

Per diagnosticare l'aplasia midollare, si studiano l'anamnesi del paziente e i suoi disturbi: da quanto tempo sono comparsi i sintomi della malattia e a cosa il paziente associa la loro comparsa.

Successivamente, viene chiarita la storia della vita del paziente:

• La presenza di malattie croniche concomitanti nel paziente.
• Presenza di malattie ereditarie.
• Il paziente ha cattive abitudini?
• Si chiarisce se sono stati assunti farmaci di recente o per un lungo periodo.
• La presenza di tumori nel paziente.
• C'è stato contatto con vari elementi tossici?
• Il paziente è stato esposto a radiazioni o ad altri fattori radioattivi?

Successivamente, viene eseguito un esame obiettivo. Si determina il colore della pelle (in caso di aplasia midollare, si osserva pallore), si determina la frequenza cardiaca (il più delle volte accelerata) e gli indicatori della pressione arteriosa (che è bassa). Si esaminano le mucose e la pelle per la presenza di emorragie e vescicole purulente, ecc.

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Test

Durante il processo di diagnosi della malattia vengono effettuati anche alcuni esami di laboratorio.

Viene eseguito un esame del sangue: se il paziente presenta aplasia midollare, verrà rilevata una diminuzione del livello di emoglobina e del numero di globuli rossi. L'indice di colore del sangue rimane normale. Il numero di piastrine e leucociti diminuisce e, inoltre, il corretto rapporto leucocitario risulta alterato, poiché il contenuto di granulociti diminuisce.

Viene eseguito anche un esame delle urine per determinare la presenza di globuli rossi nelle urine: questo è un segno di sindrome emorragica, ovvero la presenza di leucociti e microrganismi, che è un sintomo dello sviluppo di complicazioni infettive nell'organismo.

Viene inoltre eseguito un esame biochimico del sangue. Determina i livelli di glucosio, colesterolo, acido urico (per identificare eventuali danni concomitanti a qualsiasi organo), creatinina ed elettroliti (sodio, potassio e calcio).

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Diagnostica strumentale

Durante la diagnostica strumentale vengono eseguite le seguenti procedure.

Per esaminare il midollo osseo, viene eseguita una puntura (un piercing, durante il quale viene estratto il contenuto interno) di un osso, solitamente lo sterno o l'osso dell'anca. Con l'ausilio di un esame microscopico, si determina la sostituzione del tessuto emopoietico con tessuto cicatriziale o adiposo.

Una biopsia con trapano, che esamina il midollo osseo e la sua relazione con i tessuti circostanti. Durante questa procedura, viene utilizzato uno speciale strumento chiamato trapano, con il cui aiuto viene prelevata una colonna di midollo osseo dall'ileo, insieme al periostio e all'osso.

Elettrocardiografia, che consente di individuare problemi relativi alla nutrizione del muscolo cardiaco e al ritmo cardiaco.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale viene effettuata con le seguenti patologie:

• Emoglobinuria parossistica notturna;
• Anemia ipoplastica (e anche eritroblastopenia transitoria nei bambini);
• Ipersplenismo;
• Sindrome mielodisplasica;
• Leucemia acuta e a cellule capellute;
• SKV;
• Sindrome DIC;
• Anemia che si sviluppa a causa di ipopituitarismo, ipotiroidismo o malattia del fegato.

Trattamento aplasia del midollo osseo

È quasi impossibile eliminare la malattia con un trattamento eziotropico (aggredendone la causa). Rimuovere il fattore scatenante può essere d'aiuto (ad esempio, sospendendo la terapia farmacologica, abbandonando la zona di irradiazione, ecc.), ma in questo caso il tasso di mortalità del midollo osseo diminuisce solo, ma l'emopoiesi stabile non può essere ripristinata con questo metodo.

Il trattamento immunosoppressivo viene utilizzato se il trapianto non è possibile (non c'è un donatore adatto al paziente). In questo caso, si utilizzano farmaci del gruppo della ciclosporina A o delle globuline antilinfocitarie. A volte vengono utilizzati insieme.

Uso di GM-CSF (farmaci che stimolano la produzione di globuli bianchi). Questo trattamento viene utilizzato se la conta dei globuli bianchi scende a meno di 2x109 g/L. In questo caso possono essere utilizzati anche farmaci corticosteroidi.

Vengono utilizzati steroidi anabolizzanti, che stimolano la formazione delle proteine.

Nel trattamento dell'aplasia del midollo osseo si utilizzano i seguenti metodi:

• Trasfusione di elementi del sangue.

Le trasfusioni vengono eseguite con globuli rossi lavati (globuli rossi del donatore, liberati dalle proteine): questo metodo riduce la gravità e il numero di reazioni negative alla procedura trasfusionale. Tali trasfusioni vengono eseguite solo in caso di rischio per la vita del paziente. Si tratta delle seguenti condizioni:

• il paziente cade in coma anemico;
• anemia grave (in questo caso il livello di emoglobina scende sotto i 70 g/l).

La trasfusione di piastrine del donatore viene effettuata se il paziente presenta emorragia e una diminuzione evidente del numero di piastrine.

La terapia emostatica viene effettuata a seconda della zona in cui è iniziata l'emorragia.

In caso di complicazioni infettive, si utilizzano i seguenti metodi di trattamento:

• Trattamento antibatterico. Viene eseguito dopo aver eseguito tamponi nasofaringei, urine ed emocolture per determinare il microrganismo responsabile dell'infezione e la sua sensibilità agli antibiotici;
• Il trattamento antimicotico sistemico è obbligatorio;
• Trattamento antisettico locale di aree che possono diventare punti di ingresso per le infezioni (ovvero le zone attraverso cui batteri, funghi o virus entrano nell'organismo). Tali procedure di solito prevedono il risciacquo della bocca con l'uso alternato di diversi farmaci.

Medicinali

In caso di aplasia midollare, il trattamento farmacologico è obbligatorio. I farmaci più comunemente utilizzati appartengono a 3 gruppi: citostatici (6-mercaptopurina, ciclofosfamide, metotrexato, ciclosporina A e imuran), immunosoppressori (desametasone e metilprednisolone) e antibiotici (macrolidi, cefalosporine, clorochinoloni e azalidi). Talvolta possono essere utilizzati farmaci per correggere disturbi della microflora intestinale e problemi di pressione sanguigna, farmaci enzimatici, ecc.

Il metilprednisolone è prescritto per via orale. In caso di trapianto d'organo, il dosaggio non deve superare gli 0,007 g/die.

Effetti collaterali del farmaco: possono verificarsi ritenzione di acqua e sodio nell'organismo, aumento della pressione sanguigna, perdita di potassio, osteoporosi, debolezza muscolare, gastrite indotta da farmaci; può diminuire la resistenza a varie infezioni; soppressione dell'attività delle ghiandole surrenali, alcuni disturbi mentali, problemi del ciclo mestruale.

Il farmaco è controindicato in caso di ipertensione grave, insufficienza circolatoria di stadio 3, gravidanza ed endocardite acuta, nefrite, varie psicosi, osteoporosi, ulcere del duodeno o dello stomaco; dopo un recente intervento chirurgico; nella fase attiva della tubercolosi, sifilide; negli anziani e nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Il metilprednisolone è prescritto con cautela in presenza di diabete mellito, solo in presenza di indicazioni assolute o per il trattamento di pazienti con insulino-resistenza e con elevati titoli di anticorpi anti-insulina. In caso di tubercolosi o malattie infettive, il farmaco può essere utilizzato solo in combinazione con antibiotici o farmaci antitubercolari.

Imuran - il primo giorno è consentita una dose non superiore a 5 mg per 1 kg di peso corporeo al giorno (da assumere in 2-3 dosi), ma il dosaggio dipende generalmente dal regime di immunosoppressione. La dose di mantenimento è di 1-4 mg/kg di peso corporeo al giorno. Viene stabilita in base alla tolleranza del paziente e alle sue condizioni cliniche. Gli studi indicano che il trattamento con Imuran deve essere prolungato, anche a piccole dosi.

Il sovradosaggio può causare ulcere alla gola, sanguinamento, lividi e infezioni. Questi sintomi sono più comuni nei casi di sovradosaggio cronico.

Effetti collaterali: dopo il trapianto di midollo osseo, i pazienti trattati con azatioprina in combinazione con altri immunosoppressori spesso manifestano infezioni batteriche, fungine o virali. Altri effetti collaterali includono aritmie, segni di meningismo, mal di testa, lesioni a labbra e bocca, parestesie, ecc.

La ciclosporina A viene somministrata per via endovenosa: la dose giornaliera viene suddivisa in 2 dosi e somministrata 2-6 ore prima. Per la dose giornaliera iniziale, sono sufficienti 3-5 mg/kg. La somministrazione endovenosa è ottimale nel trattamento dei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo. Prima del trapianto (4-12 ore prima dell'intervento), al paziente viene somministrata una dose di 10-15 mg/kg per via orale, seguita dalla stessa dose giornaliera per le successive 1-2 settimane. Successivamente, la dose viene ridotta alla dose di mantenimento abituale (circa 2-6 mg/kg).

I sintomi del sovradosaggio includono sonnolenza, vomito grave, tachicardia, mal di testa e sviluppo di grave insufficienza renale.

Durante l'assunzione di Ciclosporina, è necessario seguire le seguenti precauzioni. La terapia deve essere somministrata in ospedale da medici con una vasta esperienza nel trattamento di pazienti con immunosoppressori. È importante ricordare che l'assunzione di Ciclosporina aumenta la predisposizione allo sviluppo di tumori linfoproliferativi maligni. Pertanto, prima di iniziare l'assunzione, è necessario valutare se l'effetto positivo del trattamento giustifichi tutti i rischi associati. Durante la gravidanza, il farmaco è consentito solo in presenza di indicazioni rigorose. Poiché sussiste il rischio di reazioni anafilattoidi a seguito di somministrazione endovenosa, è necessario assumere antistaminici a scopo profilattico e il paziente deve essere trasferito alla via di somministrazione orale il più rapidamente possibile.

Vitamine

In caso di sanguinamento, oltre all'emoterapia, si raccomanda l'assunzione di una soluzione al 10% di cloruro di calcio (per via orale) e di vitamina K (15-20 mg al giorno). Inoltre, si prescrivono acido ascorbico in grandi quantità (0,5-1 g/die) e vitamina P (al dosaggio di 0,15-0,3 g/die). Si raccomanda l'assunzione di acido folico in dosi elevate (massimo 200 mg/die) e vitamina B6, preferibilmente sotto forma di iniezioni (50 mg di piridossina al giorno).

Trattamento fisioterapico

Per attivare il midollo osseo, si utilizza la fisioterapia: diatermia delle ossa tubulari nella zona della tibia o dello sterno. La procedura deve essere eseguita ogni giorno per 20 minuti. È importante notare che questa opzione è possibile solo in assenza di sanguinamento significativo.

Trattamento chirurgico

Il trapianto di midollo osseo viene eseguito in caso di aplasia grave. L'efficacia di tale intervento aumenta se il paziente è giovane e ha ricevuto un numero limitato di trasfusioni di elementi del sangue del donatore (non più di 10).

Questo trattamento prevede il prelievo di midollo osseo dal donatore e il successivo trapianto nel ricevente. Prima dell'introduzione, la sospensione di cellule staminali viene trattata con citostatici.

Dopo il trapianto, il paziente verrà sottoposto a un lungo ciclo di terapia immunosoppressiva, necessaria per prevenire un possibile rigetto del trapianto da parte dell'organismo, nonché altre reazioni immunitarie negative.

Prevenzione

Le principali misure preventive per l'aplasia midollare sono le seguenti: è necessario prevenire l'impatto di fattori esterni negativi sull'organismo. A tal fine, è fondamentale osservare le precauzioni di sicurezza quando si lavora con coloranti o oggetti che possono essere fonti di radiazioni ionizzanti, nonché controllare il processo di assunzione dei farmaci.

La prevenzione secondaria, necessaria per prevenire un possibile peggioramento delle condizioni di una persona con una malattia già sviluppata o per prevenire una ricaduta, consiste nelle seguenti misure:

• Monitoraggio ambulatoriale. Il monitoraggio deve continuare anche se il paziente mostra segni di guarigione;
• Terapia farmacologica di supporto a lungo termine.

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Previsione

L'aplasia del midollo osseo ha solitamente una prognosi sfavorevole: se non si interviene tempestivamente, il paziente muore nel 90% dei casi.

Grazie al trapianto di midollo osseo da donatore, 9 pazienti su 10 possono vivere più di 5 anni. Pertanto, questo metodo è considerato il metodo di trattamento più efficace.

A volte non è possibile eseguire un trapianto, ma anche la moderna terapia farmacologica può dare risultati. Circa la metà dei pazienti può vivere più di 5 anni grazie a questa terapia. Ma nella maggior parte dei casi, i pazienti che si sono ammalati entro i 40 anni sopravvivono.

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Elenco di libri e studi autorevoli relativi allo studio dell'aplasia del midollo osseo

1. Libro: "Anemia aplastica: fisiopatologia e trattamento" Autore: Hubert Schrezenmeier e Andrea Bacigalupo Anno: 2009
2. Libro: "Anemia aplastica e altre sindromi da insufficienza del midollo osseo" Autore: Neal S. Young e Colin G. Steward Anno: 2018
3. Studio: "Diagnosi e gestione dell'anemia aplastica acquisita nei bambini" Autori: Monica Bessler e Blanche P. Alter Anno: 2016
4. Studio: "Anemia aplastica: patogenesi, diagnosi e gestione" Autore: Jaroslaw P. Maciejewski e Neal S. Young Anno: 2018
5. Libro: "Anemia aplastica" Autore: John W. Adamson Anno: 2009