Disgenesia gonadica

La patologia causata da difetti cromosomici, accompagnata da uno sviluppo gonadico anomalo nel periodo embrionale, è chiamata disgenesia gonadica. Il disturbo si manifesta nel periodo embrionale e può essere accompagnato da alcuni disturbi somatici.

La disgenesia gonadica è un disturbo cromosomico che comporta la perdita di un cromosoma X o di un suo frammento, che causa lo sviluppo di problemi alle ghiandole sessuali. Un disturbo tipico è la formazione impropria di testicoli o ovaie. [ 1 ]

Epidemiologia

La disgenesia gonadica più frequente è la disgenesia ovarica, che può essere osservata in pazienti di sesso femminile con ovaie rudimentali, in particolare in pazienti con sindrome di Turner. Questa patologia viene diagnosticata in circa 1-2 casi ogni tremila neonate, ed è associata al gruppo cromosomico 45X. La sindrome è spesso associata a tipi a mosaico, ad esempio 45X/46XX o 45X/46XY, nonché a cariotipi con un cromosoma X anomalo (divisione parziale di un braccio di Xdel[Xp-] o Xdel[Xq-] o cromosoma X).

Le pazienti con delezione del braccio corto del cromosoma X presentano un fenotipo simile alla sindrome di Turner, ma sono fertili. La delezione del braccio lungo del cromosoma X è accompagnata da un fisico normale, nonostante la presenza di disfunzione ovarica.

Circa il 5% dei pazienti con diagnosi di sindrome di Turner presenta monosomia X. I restanti presentano forme a mosaico. La presenza del gene SRY comporta un aumento del rischio di virilismo e neoplasie gonadiche. I pazienti con sindrome di Turner presentano spesso disgerminomi e gonadoblastomi.

In più della metà dei casi, la diagnosi di disgenesia gonadica viene effettuata all'età di 12 anni o più tardi e nel 20% dei pazienti dopo i 16 anni.

La disgenesia gonadica è diagnosticata più spesso nelle persone provenienti dai paesi dell'Europa orientale e occidentale. L'incidenza è molto più bassa in Africa a causa di determinismi razziali, geografici e ambientali.

Le cause disgenesia gonadica

Le cause dello sviluppo della disgenesia gonadica non sono ancora del tutto chiare. Questo problema è ancora oggetto di studio da parte di genetisti e ginecologi di tutto il mondo. Secondo informazioni già note, la malattia può svilupparsi attraverso i seguenti meccanismi:

• Disturbo genetico spontaneo che si verifica sotto l'influenza di fattori esterni o interni sfavorevoli.
• Anomalia genetica dovuta a fattori difettosi da parte di uno dei genitori.

Esaminiamo più nel dettaglio le motivazioni sopra esposte.

Lo studio delle anomalie genetiche è stato condotto utilizzando biomateriale parentale, che ha prodotto i seguenti risultati:

• Quasi il 5% delle donne presenta mutazioni negli ovuli. In tali situazioni, la fecondazione provoca un'anomalia geneticamente determinata nello sviluppo dei genitali del futuro bambino, che si verifica nel 98% dei casi.
• Nel 7-8% dei maschi esiste una tendenza a sviluppare difetti genetici. Il rischio è maggiore negli uomini con astenozoospermia o teratozoospermia: nel 20% di questi pazienti è presente un difetto genetico nei gameti, mentre la fertilità è preservata.

La disgenesia delle gonadi, causata da anomalie genetiche, può essere accompagnata da disabilità intellettiva, e in forma grave.

Per quanto riguarda i difetti dello sviluppo accidentali o indotti, questi si verificano più frequentemente e possono essere correlati a fattori come i seguenti:

• Abuso di fumo durante la gravidanza (il principale ruolo patologico è svolto dal monossido di carbonio, dall'ossido nitrico e dalle nitrosammine, che portano alla comparsa di disturbi nel nascituro in circa il 13-14% dei casi);
• Consumo di bevande contenenti alcol durante la gravidanza;
• Condizioni ambientali sfavorevoli, esposizione ad alte dosi di raggi ionizzanti, che portano alla formazione di radicali liberi che danneggiano i siti cromosomici e perturbano l'equilibrio del materiale genetico (ciò si verifica nel 2-10% dei casi);
• Consumo di alimenti contenenti nitrati, sia organici che inorganici (frutta e verdura trattate con fertilizzanti a base di nitrati per aumentarne la resa);
• Stress prolungato e/o profondo accompagnato da un eccesso di corticosteroidi e catecolamine nel sangue.

Il meccanismo specifico dell'impatto negativo di fattori sfavorevoli sullo sviluppo della disgenesia gonadica e di altre patologie embrionali non è ancora del tutto compreso.

Fattori di rischio

I fattori di rischio includono fattori quali:

• Anamnesi ostetrica insoddisfacente, tossicosi prolungata e altri problemi di salute della futura mamma;
• Malattie infettive virali, microbiche e fungine durante il periodo di gestazione;
• Intossicazione grave.

Questi fattori sono particolarmente importanti durante il primo trimestre. Durante la formazione del futuro bambino, il rischio di disgenesia si riduce leggermente, scomparendo completamente entro circa 4-5 mesi di gravidanza. Individuare l'influenza di tali fattori è compito dell'ostetrico-ginecologo. La prevenzione di complicanze sfavorevoli dovrebbe essere effettuata già durante la pianificazione del concepimento, con il coinvolgimento di un genetista.

Patogenesi

La patologia della disgenesia gonadica inizia nella fase dell'embriogenesi e i principali caratteri sessuali completano la loro formazione entro la quinta e sesta settimana di gestazione. Durante l'intero primo trimestre, sussistono rischi di anomalie fenotipiche nel futuro bambino.

Affinché le ghiandole si formino correttamente, sono necessari 2 cromosomi: XX o XY, a seconda dell'ovaio o del testicolo. La comparsa della disgenesia è spesso identificata con un'anomalia nel cromosoma X. La differenziazione ghiandolare non si esaurisce; possono formarsi diverse varianti della malattia.

Nella disgenesia gonadica, le ghiandole sessuali sono completamente sviluppate, più spesso femminili, il che distingue l'ermafroditismo vero e proprio. Le gonadi complete sono completamente assenti in circa il 20% dei casi, il che è associato all'infertilità.

Circa la metà dei pazienti presenta un cariotipo 45X, un quarto presenta mosaicismo senza alterazioni strutturali (46XX/45X) e un altro quarto presenta alterazioni strutturali sul cromosoma X, sia con che senza mosaicismo.

La variazione 45X è dovuta alla perdita di un cromosoma durante la gametogenesi nella madre o nel padre, oppure a una mitosi errata durante la divisione precoce di una cellula diploide fecondata.

La bassa statura e altre anomalie somatiche sono il risultato della perdita di materiale genetico sul braccio corto del cromosoma X.

La formazione di masse gonadiche si verifica quando il materiale genetico presente sul braccio lungo o corto del cromosoma X viene perso. Nei pazienti con mosaicismo o alterazioni del cromosoma X, le anomalie fenotipiche possono variare di gravità.

La patogenesi dell'osteoporosi concomitante alla disgenesia gonadica non è completamente compresa. Presumibilmente, il disturbo è una conseguenza diretta della mancanza di materiale genetico sul cromosoma X, che determina la produzione di una matrice irregolare da parte degli osteoblasti. Una causa sottostante simile è confermata dalla mappatura del cromosoma X. Ulteriori fattori sono i disturbi ormonali. Il livello di estrogeni necessario per la pubertà non viene raggiunto, la crescita dello strato osseo corticale è inibita, la struttura della parte trabecolare è alterata. Inoltre, il sistema ormone della crescita - fattore di crescita insulino-simile durante la pubertà non viene attivato nei pazienti.

Sintomi disgenesia gonadica

La sintomatologia della malattia presenta differenze proprie, a seconda del tipo di disgenesia gonadica.

La forma tipica è caratterizzata da caratteristiche quali:

• Piccola statura, nella stragrande maggioranza dei casi non superiore a 1,55 m;
• Assenza del ciclo mensile, assenza della pubertà vera e propria, assenza della capacità riproduttiva;
• La comparsa di sanguinamenti mensili spontanei sullo sfondo di una riserva ovarica minima;
• Posizionamento discreto delle orecchie;
• "Palpebre mongole."
• Indistinguibilità del colore (daltonismo);
• Scarso sviluppo delle unghie;
• Cambiamenti aortici, restringimento aortico.

Nella variante pura della disgenesia, non si riscontrano spesso alterazioni patologiche evidenti, ma si riscontra un sottosviluppo dell'apparato genitale e ghiandolare. I pazienti presentano un rischio elevato di sviluppare patologie neoplastiche degli organi genitali, in particolare disgerminoma e gonadoblastoma, che si formano da strutture cellulari residue del periodo embrionale. Processi neoplastici di questo tipo sono particolarmente aggressivi, difficili da trattare, radioresistenti, quindi le possibilità di guarigione sono scarse. Il primo segno di complicanze è la sindrome virile (perdita di capelli maschile, voce roca, ecc.).

La forma mista della disgenesia gonadica si manifesta con sintomi quali:

• Arresto della crescita;
• Genitali infantili;
• Mancanza di ciclo mensile;
• Disturbi del sistema cardiovascolare (spesso difetti cardiaci);
• Disturbi della conformazione toracica (non presenti in tutti i pazienti).

La variante mista è relativamente rara e la sintomatologia è aspecifica. [ 2 ]

Primi segni

I segni clinici comuni della disgenesia gonadica sono considerati:

• Linfedema dei piedi, delle mani, della parte superiore del corpo, della zona del collo nei neonati;
• Mancanza di crescita;
• corporatura robusta;
• Seni ingrossati a forma di barile, ghiandole mammarie distanziate (spesso con capezzoli retratti);
• Formazione tardiva dei caratteri sessuali secondari e inizio del ciclo mestruale;
• Ipoplasia dei genitali esterni con dimensioni normali del clitoride;
• Marcata ipoplasia uterina, allungamento e restringimento vaginale;
• Con collo corto e limite di crescita dei peli basso;
• Un tipo di viso caratteristico ("vecchiaia");
• Malsviluppo mandibolare, palato arcuato, deformità dentale;
• Iperpigmentazione delle palpebre;
• Palpebra superiore cadente, strabismo, epicanto;
• Pieghe cervicali trasversali pronunciate;
• Disturbi muscoloscheletrici (curvatura della colonna vertebrale, osteoporosi);
• Patologie cardiovascolari e urogenitali.

Fasi

La differenziazione sessuale è un ordine definito di fasi e processi. Il sesso cromosomico, che si forma al momento della fecondazione, determina il sesso gonadico, che a sua volta determina lo sviluppo del sesso fenotipico, in base al quale si forma l'apparato urogenitale maschile o femminile. Insufficienze in una qualsiasi delle fasi dell'embriogenesi comportano un disturbo della differenziazione sessuale.

Nella prima fase avviene la formazione del sesso cromosomico. Successivamente, fino a circa 40 giorni di gestazione, gli embrioni si sviluppano secondo lo stesso schema, con la formazione di gonadi indifferenziate.

Nella seconda fase, le gonadi indifferenziate si trasformano in ovaie o testicoli. Un ulteriore sviluppo sessuale fenotipico porta alla formazione dell'apparato urogenitale maschile e femminile. La formazione dei genitali interni avviene dai dotti di Müller e di Wolff, che si trovano adiacenti nelle prime fasi dello sviluppo embrionale. I genitali esterni e l'uretra nei diversi sessi sono formati da un elemento comune: il seno urogenitale, il tubercolo genitale, le pieghe e i rigonfiamenti.

La formazione del fenotipo maschile avviene sotto l'influenza di ormoni: sostanze che inibiscono i dotti di Müller e il testosterone, un prodotto della secrezione testicolare embrionale. In assenza di testicoli, il sesso fenotipico si sviluppa lungo le linee femminili.

Forme

Sono noti quattro tipi di disgenesia gonadica:

• La disgenesia tipica (sindrome di Shereshevsky-Turner) è un difetto evidente, un completo sottosviluppo sessuale. L'utero e le tube di Falloppio sono sottosviluppati. Le gonadi hanno l'aspetto di sottili filamenti connettivi, indicando un cariotipo di 45X. L'altezza dei pazienti non supera 1,5 metri, sono presenti difetti nella formazione della dentizione, strabismo e "piega mongola". Il fisico è tozzo, con collo accorciato e pieghe cutanee. Sono caratteristici sottopeso, edema degli arti, deformità del cranio e dei gomiti, anomalie nella configurazione di orecchie e torace, asimmetria e depressione dei capezzoli. Si possono osservare iperpigmentazione sul corpo e scapole sporgenti. Spesso i pazienti presentano disturbi dell'apparato cardiovascolare, muscoloscheletrico e urinario. I caratteri sessuali secondari sono assenti. Si riscontra una diminuzione o l'assenza della cromatina sessuale. Nei neonati, la "faccia da vecchio" è considerata un segno caratteristico.
• La disgenesia lieve è causata dal mosaicismo genetico 45X/46XX. L'entità del difetto cromosomico determina l'intensità della sintomatologia e la sua prossimità alle manifestazioni della sindrome di Shereshevsky-Turner. La predominanza del corredo cromosomico corretto facilita il quadro clinico. I pazienti presentano spesso una crescita normale e lo sviluppo dei caratteri sessuali è possibile nel contesto di un ciclo mestruale normale. Tuttavia, lo sviluppo dei genitali è incompleto.
• La disgenesia gonadica pura è causata dal cariotipo 46XX o 46XY (disgenesia completa, sindrome di Swyer) ed è caratterizzata dalla predominanza di tratti femminili con corporatura eunucoide (mammelle ampie su uno sfondo di pelvi ristretta). La crescita è media o addirittura elevata, non si rilevano differenze di sesso, ma si riscontra un'infantilità sessuale senza evidenti alterazioni anatomiche degli organi. Le ghiandole riproduttive appaiono come tratti fibrosi, con la presenza di un numero adeguato di cellule germinali. La sindrome è spesso associata a un aumentato rischio di formazione di tumori nelle gonadi, a seguito dei quali le ghiandole vengono asportate. La patologia si manifesta non prima della pubertà: le ghiandole mammarie sono piccole o hanno l'aspetto di piccole ghiandole. Si osserva ipoplasia sessuale e scarsa perdita di capelli. Possono essere presenti scarse perdite, simili a quelle mestruali.
• La disgenesia mista è una tipica manifestazione di ermafroditismo. È presente un cariotipo 45X/46XY, rappresentato da un fenotipo sia maschile che femminile. Si osserva un'alterazione difettosa dei gonosomi con formazione multiscala di un fenotipo genetico delle cellule sessuali. In completa assenza o inattività dei cromosomi Y e X, si osserva la formazione di tessuto indifferenziato delle spinte gonadiche. La sintomatologia patologica viene rilevata immediatamente dopo la nascita del bambino. I genitali esterni sono misti: sullo sfondo di un clitoride ipertrofico si osservano labbra ingrossate di tipo scrotale e, nel corso della pubertà, prevalgono segni maschili (sindrome di Verilny), come peluria facciale e voce rozza. Le ghiandole mammarie sono sottosviluppate, si osserva ipoplasia dell'utero e delle tube di Falloppio. La patologia può assomigliare alla disgenesia tipica, ma raramente si osservano difetti negli organi interni.

Una così ampia varietà di forme di disgenesia è dovuta all'impatto negativo di alcuni fattori durante la formazione delle strutture fenotipiche genetiche che determinano l'identità sessuale o lo sviluppo del gruppo ghiandolare dell'apparato sessuale. I tessuti gonadici difettosi muoiono e si trasformano in elementi del tessuto connettivo incapaci di produrre cellule germinali maschili e svilupparsi. [ 3 ]

Complicazioni e conseguenze

Disturbi della crescita scheletrica sono osservati in oltre il 95% dei casi di disgenesia gonadica. Il ritardo di crescita inizia nel periodo intrauterino, ma diventa più evidente dopo i 10-12 anni di età.

L'assenza di sviluppo puberale è caratteristica, sebbene talvolta si noti una pubertà parziale nei casi di variazione del cariotipo a mosaico e in situazioni isolate vi sia la possibilità di una gravidanza indipendente.

Il linfedema degli arti, che si manifesta direttamente nei neonati, scompare entro pochi giorni o mesi. Tuttavia, anche in età avanzata, il gonfiore può ripresentarsi in seguito a determinati carichi (corsa, ipotermia). Ciò è dovuto a uno sviluppo inadeguato del sistema linfatico. Nei casi più gravi, può essere necessario l'intervento di un chirurgo: i pazienti vengono sottoposti ad angioplastica.

Nel 30% dei pazienti con disgenesia gonadica, i difetti cardiaci (più spesso del lato sinistro) vengono diagnosticati a causa di un'alterata formazione del sistema linfatico. Le patologie più comuni sono la coartazione aortica, la valvola aortica bicuspide e la dilatazione della radice. Con una diagnosi tempestiva, viene spesso prescritto un intervento chirurgico per prevenire gravi complicazioni. Nei casi relativamente lievi, si osserva disfunzione cardiaca: aumento della pressione arteriosa, prolasso della valvola mitrale.

La perdita dell'udito è spesso osservata a livello degli organi uditivi. L'ipoacusia neurosensoriale o trasmissiva si sviluppa spesso durante l'infanzia e negli adulti di età superiore ai 35 anni. I problemi di udito nell'infanzia spesso portano a uno scarso sviluppo psicomotorio: le capacità linguistiche e l'intelligenza risultano compromesse.

Circa la metà dei pazienti con disgenesia gonadica presenta danni renali. La forma irregolare degli organi, la loro fusione, l'ipoplasia, la localizzazione atipica: tutti questi difetti, nel tempo, possono portare a ipertensione e contribuire a malattie infettive delle vie urinarie.

Un'altra conseguenza importante della disgenesia gonadica sono i disturbi psicologici e comportamentali provocati da caratteristiche esterne e di altro tipo dei pazienti. Spesso il malato viene isolato dai coetanei anche in giovane età, il che gli causa difficoltà di socializzazione. [ 4 ]

Implicazioni per i pazienti con disgenesia XX delle gonadi:

• A causa della produzione alterata di estrogeni, le ghiandole mammarie non si sviluppano, l'utero non funziona e il ciclo mensile è assente prima del trattamento con estrogeni;
• Il progesterone non viene prodotto e il ciclo mensile è instabile finché non si inizia il trattamento con progestinico;
• A causa dell'incapacità delle gonadi di produrre ovuli, una donna non può rimanere incinta da sola.

Diagnostica disgenesia gonadica

Le misure diagnostiche vengono eseguite da un ginecologo in collaborazione con un genetista medico: il processo diagnostico di solito non è molto complesso. Gli specialisti valutano visivamente lo sviluppo dell'apparato muscolo-scheletrico, dei genitali esterni e del sistema ghiandolare e conducono inoltre test genetici. Eseguono ecografie degli organi pelvici e dei reni e valutano la funzionalità cardiaca con elettrocardiografia. Esame laparoscopico delle gonadi, biopsia, misurazione del livello di cromatina e della qualità del background ormonale.

Nella prima infanzia, la disgenesia gonadica è riconoscibile dalla presenza di linfedema a mani e piedi, pieghe cervicali, attaccatura bassa dei capelli, pieghe cutanee occipitali eccessive, seni tiroidei con capezzoli ampiamente distanziati e sottopeso alla nascita. Inoltre, i pazienti presentano una forma del viso tipica con mandibola ridotta, epicanto, orecchie piccole o di forma irregolare, palpebre cadenti e la cosiddetta "bocca di pesce". Un paziente su due presenta accorciamento del IV metacarpo e uno su 4-5 presenta coartazione aortica.

I disturbi associati includono malformazioni renali, iperpigmentazione, ipoplasia ungueale, problemi di udito, patologie autoimmuni e ipotiroidismo.

Fino a pochi anni fa, per valutare la disgregazione del cromosoma X, venivano eseguiti test della cromatina sessuale. Si tratta di specifiche cellule di Bara, che sono il prodotto dell'inattivazione di uno dei cromosomi X. I pazienti con corredo cromosomico 45X venivano indirizzati alla serie cromatina-negativa. Tuttavia, solo la metà dei pazienti con disgenesia gonadica (individui con cariotipo 45X, mosaicismo marcato e anomalie strutturali) può essere indirizzata alla stessa serie. Pertanto, per l'accuratezza diagnostica, tale analisi deve essere necessariamente integrata dall'esame del cariotipo.

Il livello sierico di ormone follicolo-stimolante, elevato nella prima infanzia, diminuisce poi fino a raggiungere valori normali, per poi aumentare dopo i 9 anni fino a raggiungere valori tipici dei castrati. Contemporaneamente, aumentano anche i livelli sierici di ormone luteinizzante e diminuiscono quelli di estradiolo. In circa il 2% delle pazienti con variazione 45X e nel 12% delle pazienti con mosaicismo, le ovaie presentano follicoli sufficienti a produrre mestruazioni periodiche. E con lesioni minime, le pazienti a volte rimangono incinte, sebbene il loro periodo riproduttivo sia solitamente breve.

La diagnostica strumentale è rappresentata più spesso da radiografia, ecografia, elettrocardiografia.

I cambiamenti nella parte laterale della colonna vertebrale possono essere monitorati radiograficamente:

• Una prima vertebra cervicale sottodimensionata;
• Anomalie del corpo vertebrale;
• Scoliosi.

Alcuni pazienti con disgenesia gonadica presentano anche displasia congenita dell'anca. In alcuni casi, sono presenti anomalie della crescita dentale che richiedono l'intervento di un ortodontista.

Esistono numerose informazioni sulla formazione di osteopenia o osteoporosi nelle persone con disgenesia gonadica. I pazienti presentano una maggiore incidenza di fratture ossee, soprattutto a livello del polso, della colonna vertebrale e del collo del femore. Nella prima infanzia si verificano alterazioni dell'apparato osseo: viene interessato principalmente lo strato corticale, il che si verifica in un contesto di rallentamento dei processi metabolici intraossei. In età adulta, il metabolismo intraosseo aumenta significativamente.

Diagnosi differenziale

La disgenesia gonadica tipica deve essere distinta:

• Da una variante mista della patologia, quando da una parte c'è un testicolo e dall'altra c'è una massa gonadica;
• Dalla variante pura della disgenesia, quando si riscontrano tratti gonadici su entrambi i lati sullo sfondo di un cariotipo normale, crescita adeguata e amenorrea primaria;
• Sindrome di Noonan, patologia autosomica dominante con piega cutanea sul collo, bassa statura, difetti cardiaci congeniti, curvatura valga degli avambracci e altre anomalie congenite, in presenza di gonadi e cariotipo normali.

La diagnosi viene effettuata subito dopo la nascita o durante la pubertà, quando l'amenorrea viene individuata nel contesto di difetti congeniti dello sviluppo.

La sindrome di Noonan è una patologia con caratteristiche fenotipiche di disgenesia gonadica e tipizzazione cromosomica normale. La sindrome è ereditaria con un modello autosomico dominante o si verifica a causa dell'espressione di un gene anomalo situato sul braccio lungo del dodicesimo cromosoma.

Le caratteristiche di differenziazione e diagnosi della disgenesia gonadica pura e della sindrome di Noonan sono riassunte nella seguente tabella:

Sintomo	Disgenesia gonadica	Sindrome di Noonan
Aspetto	Tipico della disgenesia gonadica.	Ricorda l'aspetto nella disgenesia gonadica
Difetti cardiaci	Difetti cardiaci prevalentemente del lato sinistro, stenosi aortica	Difetti cardiaci del lato destro, stenosi dell'arteria polmonare
Sviluppo intellettuale	Più spesso normale	Disturbato in quasi un paziente su due
Altezza alla nascita	Al di sotto della norma	Norma
Crescita finale	Al di sotto della norma	Al di sotto della norma in un paziente su due
Gonadi	Disgenesia gonadica	Norma
Genere	Femmina	Maschio e femmina
Cariotipo	C'è stato un cambiamento	Norma

Trattamento disgenesia gonadica

Nel periodo previsto della pubertà, si inizia la terapia sostitutiva con estrogeni, necessaria per stimolare lo sviluppo delle ghiandole mammarie e dei genitali esterni e interni. Durante il primo anno di somministrazione di estradiolo, lo sviluppo del sistema muscolo-scheletrico è circa raddoppiato, ma la crescita nella maggior parte dei casi non raggiunge la norma assoluta.

Le neoplasie gonadiche sono rare nei pazienti con variante 45X, a differenza dei pazienti con mosaicismo del cromosoma Y. Per questo motivo, l'asportazione delle masse gonadiche è raccomandata in tutti i casi di sindrome virile.

Obiettivi principali del trattamento:

• Aumento delle performance di crescita;
• Impianto di mestruazioni regolari, formazione di caratteri sessuali secondari;
• Terapia delle patologie concomitanti, correzione dei difetti dello sviluppo;
• Prevenzione delle patologie del sistema osseo (in particolare l’osteoporosi).

Attualmente, per normalizzare la crescita viene utilizzato l'ormone della crescita ricombinante ottenuto con la tecnologia rDNA. Nel nostro Paese, vengono spesso utilizzati farmaci come Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen e Rastan. Lo schema terapeutico moderno per la correzione della crescita è il seguente: ogni sera, iniettare il farmaco per via sottocutanea alla dose di 0,05 mg per chilogrammo al giorno. Il trattamento termina quando l'età ossea del paziente raggiunge i 15 anni, a fronte di un calo della crescita fino a 2 cm all'anno. Un trattamento prolungato con stimolatori della crescita durante la pubertà porta a un miglioramento della crescita finale. La terapia è monitorata da un endocrinologo pediatrico, con ripetuti controlli ogni sei mesi.

La terapia sostitutiva con estrogeni viene prescritta per imitare il più possibile uno sviluppo sessuale adeguato. Normalmente, lo sviluppo delle ghiandole mammarie inizia a circa 10 anni di età, dopodiché si manifesta la prima risposta mensile. Prima di prescrivere la terapia estrogenica, vengono valutati i livelli degli ormoni gonadotropi per assicurarsi che non sia possibile una pubertà spontanea. Se i livelli di gonadotropine sono elevati, si inizia la terapia estrogenica.

Con valori normali di LH e FSH, eseguire un'ecografia dell'utero e degli annessi. Il trattamento viene effettuato tenendo conto dell'effetto dose-dipendente degli estrogeni sulla maturazione scheletrica: basse dosi stimolano la crescita scheletrica, mentre dosi elevate la inibiscono. È stato dimostrato che l'uso sostitutivo di estradiolo a partire dai 12 anni non ha effetti negativi sulla crescita finale delle pazienti in trattamento con ormone della crescita. È consentito l'uso di preparati orali e transdermici (cerotti, gel, ecc.). Il dosaggio iniziale può essere pari a un decimo o a un ottavo della dose di estradiolo assunta in età adulta, con un ulteriore aumento nell'arco di 24 mesi.

Dopo due anni, passare a dosaggi equivalenti per le ragazze: 2 mg/die di estradiolo, 0,1 mg in versione transdermica, 2,5 mg/mese di estradiolo dipropionato sotto forma di iniezioni intramuscolari. Il progesterone viene somministrato dopo 2 anni dall'inizio dell'assunzione di estrogeni, prima dell'inizio delle mestruazioni.

L'uso di contraccettivi sintetici è indesiderabile.

In età adulta, si cerca di imitare un'adeguata funzionalità ovarica prescrivendo preparati sostitutivi a base di estrogeni e progesterone. Si raccomanda l'uso di estrogeni coniugati o naturali:

• Premarin al dosaggio di 0,625-1,25 mg al giorno;
• Estrofene al dosaggio di 2 mg al giorno.

I farmaci contenenti progesterone vengono utilizzati come coadiuvanti, dal giorno 15 al giorno 25 del trattamento ciclico:

• Acetato di medrossiprogesterone da 5 a 10 mg al giorno;
• Noretisterone 1-2 mg al giorno.

È consentito prescrivere rimedi combinati contenenti estrogeni e progestinici naturali (Divina, Cycloprogynova), secondo lo schema ciclico.

L'uso di farmaci contenenti estrogeni sintetici o di contraccettivi contenenti etinilestradiolo è sconsigliato. Interrompere l'assunzione di estrogeni e progestinici all'età della menopausa normale prevista (dai 50 anni), oppure continuare ad assumere solo estrogeni per prevenire l'osteoporosi. Il calcio (1000-1200 mg al giorno) viene assunto a scopo profilattico allo stesso scopo.

La terapia ormonale sostitutiva per la disgenesia gonadica è spesso accompagnata da effetti collaterali indesiderati, quali:

• Dolore nella zona del seno;
• Nausea, aumento dell'appetito, dolore addominale;
• Cambiamenti nella quantità di muco cervicale;
• Sensazione di stanchezza, debolezza generale;
• Spasmi muscolari alle estremità;
• Aumento di peso, edema;
• Aumento del rischio di trombosi.

Tuttavia, nonostante i possibili effetti collaterali, l'uso di farmaci sostitutivi per la disgenesia gonadica è una necessità terapeutica approvata dagli esperti medici internazionali. [ 5 ]

Trattamento fisioterapico

La fisioterapia non è il trattamento definitivo per la disgenesia gonadica. Tuttavia, questo trattamento aggiuntivo contribuisce a migliorare il benessere dei pazienti e ad aumentare l'efficacia di altri trattamenti.

• Punti di agopuntura nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aeroterapia: bagni d'aria con una temperatura di almeno 18°C.
• Idroterapia (bagni, massaggi, docce a pioggia, bagni di conifere, di contrasto, di salvia).
• Balneoterapia (bagni di anidride carbonica, perla, ossigeno, radon, iodobromato).
• Elettroforesi endonasale di magnesio, litio, bromo.

La magnetoterapia sulla zona del collare è prescritta per accelerare la circolazione sanguigna, normalizzare la pressione nei vasi e migliorare il funzionamento del sistema ipofisi-ipotalamico. Le procedure vengono ripetute quotidianamente per 12-15 giorni.

Inoltre, vengono prescritti fisioterapia e massaggi per migliorare il trofismo e la conduzione nervosa, rafforzando il sistema muscolo-scheletrico. Vengono praticati massaggi generali, impastamenti delle estremità e delle zone di crescita, massaggi della zona del collo e dei muscoli spinali.

Trattamento a base di erbe

I fitoestrogeni sono sostanze naturali contenute in varie erbe che possiedono proprietà estrogeniche. Le principali fonti di questi estrogeni naturali sono la soia e i prodotti a base di soia. I fitoestrogeni presentano una struttura simile all'estradiolo e si legano ai recettori degli estrogeni.

Un altro gruppo di sostanze utili nella disgenesia gonadica sono i fitormoni. Si tratta di componenti di piante medicinali che non hanno capacità estrogenica, ma mostrano un effetto favorevole sulla qualità del ciclo mestruale. I fitormoni sono presenti in erbe come la cimicifuga, la malbrosia, la racontica e così via. Esistono diversi preparati farmaceutici la cui composizione è rappresentata esclusivamente da componenti vegetali:

• Climadinon (contiene 20 mg di estratto di cimicifuga, da assumere 1 compressa due volte al giorno);
• Remens (rappresentato da cinque componenti vegetali, assunti 30 gocce due volte al giorno);
• Mastodinon (rappresentato da estratti di tsimitsifuga, basilistnikovidnyi a foglia staminale, violetta alpina, groudannik amaro, casatnik variegato, giglio tigrato e si assume in dosi di 30 gocce due volte al giorno).

Tra i rimedi popolari, i seguenti sono particolarmente popolari:

• L'infuso di vischio bianco si prepara con 2 cucchiaini di vischio grezzo tritato e 250 ml di acqua bollente. Lasciare in infusione coperto per ventiquattro ore. Assumere il rimedio ottenuto durante il giorno, suddiviso in tre porzioni, dopo i pasti.
• La tintura di borsa del pastore si prepara con una proporzione di 1 parte di pianta e 10 parti di vodka. Il rimedio va assunto per 14 giorni, assumendo 35 gocce tre volte al giorno.
• L'infuso di Aralia Manchurian si prepara con 1 cucchiaino di materia prima macinata della pianta e 1 litro di acqua bollente. Lasciare in infusione per 10 minuti, assumendo 1 cucchiaio. L. Fino a cinque volte al giorno.

Trattamento chirurgico

La laparoscopia viene eseguita per visualizzare le gonadi e decidere se è necessaria la gonadectomia.

La gonadectomia viene eseguita in caso di tessuto immaturo nelle gonadi. In presenza di tessuto ovarico maturo nella gonade ovotesticolare lobulare, viene eseguita la separazione con conservazione della componente ovarica. L'aspetto tecnico dell'intervento chirurgico è determinato dalla struttura della gonade. Se necessario, viene eseguita una femminilizzazione plastica.

Tuttavia, i chirurghi non sono sempre obbligati a optare per la resezione parziale dell'ovotesticolo sulla base della diagnosi istologica intraoperatoria, della conservazione delle ghiandole specifiche per sesso e della rimozione delle aree indifferenziate delle gonadi. La gonadectomia è molto più comunemente utilizzata a causa dell'aumentato rischio di neoplasia maligna delle gonadi ovotesticolari. Secondo le statistiche, processi maligni come disgerminomi, seminomi e gonadoblastomi vengono diagnosticati in quasi il 3% dei pazienti.

Prevenzione

Poiché le cause alla base della disgenesia gonadica non sono state completamente chiarite, gli esperti non hanno ancora sviluppato un programma chiaro per la prevenzione della malattia. Ad oggi non esiste una prevenzione specifica. I medici consigliano di osservare le seguenti regole generali:

• I futuri genitori dovrebbero astenersi dal bere alcolici, dal fumare e, ancor più, dall'uso di droghe.
• Una futura mamma dovrebbe prestare attenzione all'alimentazione. È necessario dare la preferenza a cibi naturali, freschi e nutrienti, privi di additivi chimici. L'ideale sarebbe che il menu fosse adattato da un nutrizionista specializzato.
• È necessario dedicare abbastanza tempo all'attività fisica (1-2 ore al giorno, coinvolgendo tutti i gruppi muscolari).
• Durante la gravidanza, è importante che le donne evitino il contatto con sostanze chimiche e radiazioni. Se l'attività professionale è associata a fattori di rischio, è necessario cambiare lavoro anche prima di pianificare una gravidanza.
• Una donna incinta dovrebbe evitare infezioni virali, microbiche e fungine.
• Se possibile, andrebbero evitate situazioni stressanti e psico-emotive.
• Già nella fase di pianificazione della gravidanza, è opportuno consultare un genetista per valutare la probabilità di anomalie fetali.

Previsione

Una diagnosi tempestiva, un percorso di ricerca completo con successiva supervisione medica, un trattamento completo con tutti i farmaci disponibili e raccomandati consentono ai pazienti affetti da disgenesia gonadica di vivere una vita pressoché piena e attiva, senza problemi familiari, psicologici e sociali.

La prognosi complessiva per la vita è considerata soddisfacente se il paziente non presenta gravi malformazioni cardiovascolari.

La crescita dei pazienti, anche con il trattamento con ormone della crescita, è spesso inferiore alla media della popolazione. Anche l'aspettativa di vita può essere più breve, ma con un controllo medico regolare e misure preventive, l'aspettativa di vita aumenta significativamente.

La qualità della previsione è direttamente influenzata da:

• Momento dell'inizio del trattamento;
• Adeguatezza delle dosi della terapia ormonale sostitutiva;
• La corretta selezione dei farmaci;
• Aderenza dei pazienti alle raccomandazioni dei medici.

Con una riabilitazione precoce, una paziente con disgenesia gonadica può avere un utero, ghiandole mammarie e mestruazioni normalmente formati. La gravidanza spontanea indipendente è rara: si raccomandano le tecniche di riproduzione assistita.

Letteratura utilizzata

Endocrinologia riproduttiva. Una guida per i medici. AV Dreval, 2014

Endocrinologia di base e clinica. Libro 2 - David Gardner, Dolores Schobeck