Celiachia: enteropatia da glutine, sintomi e trattamento

La celiachia è una malattia autoimmune dell'intestino tenue scatenata dal glutine (una proteina presente nel grano, nella segale e nell'orzo) in individui geneticamente predisposti (portatori di HLA-DQ2/DQ8). È caratterizzata da una sierologia specifica, vari gradi di atrofia dei villi della mucosa e una risposta clinica a una dieta priva di glutine per tutta la vita. La malattia può esordire a qualsiasi età e colpire più organi, quindi la presentazione clinica varia da forme "silenti" a gravi forme di malassorbimento. [1]

Nell'ultimo decennio, la diagnosi è diventata più accurata: lo standard è costituito dagli anticorpi anti-transglutaminasi tissutale IgA (anti-tTG IgA), con misurazione obbligatoria delle IgA totali, conferma con anticorpi endomisiali (EMA) e, se necessario, biopsia duodenale. Per i bambini, secondo i criteri della Società Europea di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica (ESPGHAN), è consentita la verifica "senza biopsia" con titoli elevati di tTG IgA (≥10 limiti superiori della norma) ed EMA positivo in un campione indipendente. [2]

La comprensione dell'immunopatogenesi è diventata più chiara: la transglutaminasi tissutale 2 deamina i peptidi del glutine, aumentando la loro affinità per HLA-DQ2/8; questo attiva quindi le risposte delle cellule T, portando all'infiammazione con aumento della conta dei linfociti intraepiteliali e danno ai villi. Ciò ha aperto la strada a farmaci mirati (l'inibitore della TG2 ZED1227 e altri), che sono in fase di sviluppo clinico come integratori alimentari. [3]

La celiachia è associata a osteoporosi, anemia sideropenica, ipertransaminasemia, infertilità, manifestazioni neurologiche e cutanee (dermatite erpetiforme) e, nei casi refrattari, al rischio di linfoma enteropatico a cellule T. Una diagnosi precoce e una dieta rigorosa riducono le complicanze e normalizzano la qualità della vita. [4]

Codice secondo ICD-10 e ICD-11

Nell'ICD-10, la celiachia è codificata come K90.0 (celiachia, sprue non tropicale, enteropatia sensibile al glutine). Questo codice viene utilizzato per una diagnosi confermata; durante la gestione del paziente, vengono aggiunti codici per le condizioni associate (anemia, osteoporosi, iposplenismo, ecc.) – questo è importante per l'instradamento, la segnalazione e il pagamento delle cure. [5]

Nell'ICD-11, le malattie dell'intestino tenue sono classificate nel blocco DA90-DA9Z; la celiachia stessa è codificata DA95 "Malattia celiaca" (versione MMS 2025-01). Il sistema ICD-11 supporta la post-coordinazione (aggiungendo espansori), consentendo la codifica delle manifestazioni organiche e della gravità. Ciò facilita una codifica coerente tra registri e studi. [6]

Tabella 1. Codici della celiachia in ICD-10 e ICD-11

Classificazione	Codice	Nome / Nota
ICD-10	K90.0	Malattia celiaca (enteropatia da glutine), comprende la "sprue non tropicale"
ICD-11 (MMS)	DA95	Malattia celiaca; è consentita la post-coordinazione per complicazioni/organi

Epidemiologia

La prevalenza globale della celiachia nella popolazione è stimata a circa lo 0,7-1,4%: circa l'1,4% mediante sierologia e lo 0,7% mediante biopsia (meta-analisi). I tassi variano a seconda della regione: in Europa e Oceania - circa lo 0,8% mediante biopsia; in Nord America - comparabili; in Sud America - inferiori. La malattia è più spesso rilevata nelle donne. [7]

In Spagna, la prevalenza stimata è pari a circa l'1% della popolazione, con differenze specifiche per età: alcuni studi hanno riportato una prevalenza più elevata nei bambini (ad esempio 1:71 nei bambini contro 1:357 negli adulti nelle prime serie), ma i dati regionali attuali indicano una sottostima e una variabilità tra le comunità autonome.[8]

Nei parenti di primo grado, il rischio è significativamente più elevato rispetto alla popolazione generale: circa l'11% è sierologicamente positivo e il 7% è celiaco confermato da biopsia (metanalisi del 2024 di 34 studi). Ciò giustifica lo screening attivo in questo gruppo. [9]

L'andamento dell'incidenza negli ultimi anni mostra un aumento della rilevazione negli adulti e negli anziani, mentre i tassi nei bambini si sono stabilizzati, riflettendo in parte una maggiore consapevolezza e disponibilità dei test. Il classico modello di "malassorbimento" sta diventando meno comune tra i nuovi casi. [10]

Tabella 2. Punti di riferimento epidemiologici

Indicatore	Grado
Prevalenza globale (sierologia/biopsia)	≈1,4% / ≈0,7%
Europa (biopsia)	≈0,8%
Spagna (in generale)	~1%, sottodiagnosi significativa
parenti di 1° grado	11% sieropositività; 7% celiachia confermata da biopsia

Motivi

La causa principale è una reazione immunitaria ai peptidi del glutine (principalmente gliadina) nei portatori di HLA-DQ2 o HLA-DQ8. Queste molecole del complesso maggiore di istocompatibilità presentano i peptidi del glutine deaminati alle cellule T, innescando cascate infiammatorie nella mucosa dell'intestino tenue. Senza esposizione al glutine, la malattia non si verifica. [11]

L'enzima transglutaminasi tissutale 2 (TG2) svolge un ruolo centrale, deaminando gli epitopi del glutine e aumentando la loro affinità per HLA-DQ2/8. La produzione di anticorpi contro la TG2 è il segno sierologico distintivo della diagnosi. I nuovi sviluppi farmacologici (inibitori della TG2) mirano a questo collegamento. [12]

Insieme ai geni HLA, numerosi loci non-HLA contribuiscono all'immunità innata e adattativa. Il microbiota, le infezioni e altri fattori ambientali possono modificare il rischio e il fenotipo clinico, sebbene il loro ruolo sia di supporto. [13]

Quando si interrompe l'assunzione di glutine, l'infiammazione si attenua e la mucosa si ripristina, il che conferma la relazione causa-effetto e spiega l'efficacia della dieta rigorosa. [14]

Fattori di rischio

Il rischio più elevato si riscontra nei parenti di primo grado (genitori, figli, fratelli). Una meta-analisi del 2024 ha rilevato che l'11% è sieropositivo e il 7% ha la celiachia confermata; le figlie e le sorelle sono le più vulnerabili. Ciò giustifica l'esecuzione di test regolari anche in assenza di sintomi. [15]

Sindromi genetiche (Down, Turner, Williams), malattie autoimmuni (tiroidite autoimmune, diabete mellito di tipo 1), deficit di IgA e dermatite erpetiforme sono marcatori di aumentata probabilità. In questi gruppi, una soglia bassa per lo screening è lo standard. [16]

Il genere femminile e la discendenza europea sono associati a una maggiore prevalenza, ma la celiachia è presente in tutto il mondo e in tutti i gruppi etnici. È importante prestare attenzione ai sintomi "atipici" (anemia, osteopenia, transaminasi elevate, sintomi neurologici). [17]

Nei pazienti con sindrome dell'intestino irritabile, l'incidenza della celiachia è più alta rispetto alla popolazione: circa il 2% per biopsia (6% per sierologia), quindi il test è giustificato nel sottotipo diarroico o misto. [18]

Tabella 3. Gruppi ad alto rischio per screening mirati

Gruppo	Cifre/note approssimative
parenti di 1° grado	7% - celiachia confermata da biopsia
Condizioni autoimmuni	Tiroidite, diabete di tipo 1
sindromi genetiche	Giù, Turner, Williams
Gastro-fenotipi	IBS-D/sottotipo misto: fino al 2% mediante biopsia

Patogenesi

Dopo l'assunzione di glutine, i suoi frammenti (peptidi di gliadina deaminati) vengono modificati dalla TG2 e si legano all'HLA-DQ2/8 sulle cellule presentanti l'antigene; le cellule T CD4+ vengono attivate, le cellule B producono anticorpi (contro la TG2, l'EMA) e il numero di linfociti intraepiteliali aumenta. Il risultato è infiammazione, iperplasia delle cripte e atrofia dei villi. [19]

Nel tempo, con l'esposizione continua al glutine, si sviluppano carenze (ferro, folato, vitamina D), osteopenia/osteoporosi, transaminasemia e sintomi neurologici. Una piccola percentuale di pazienti può sviluppare un decorso refrattario con cloni di cellule T atipici. [20]

L’idea fondamentale della “terapia trigger” è supportata da osservazioni cliniche e dati trascrittomici: il blocco della deaminazione (inibitori della TG2) o della degradazione enzimatica del glutine attenua l’infiammazione a livello molecolare e istologico quando provocata dal glutine. [21]

I cambiamenti morfologici sono descritti secondo la classificazione Marsh-Oberhuber modificata (Marsh 0 a 3c) - dalla semplice linfocitosi all'atrofia villosa completa; tuttavia, la variabilità interosservatore richiede una tecnica di biopsia standardizzata e un morfologo esperto. [22]

Sintomi

Le manifestazioni intestinali tipiche includono diarrea cronica, perdita di peso, steatorrea, gonfiore e dolore addominale. Molti adulti manifestano prevalentemente sintomi "non intestinali", tra cui anemia sideropenica, osteopenia/osteoporosi, ridotta fertilità, affaticamento cronico, neuropatia periferica e depressione. [23]

Sono comuni varianti lievi e monosintomatiche: anemia isolata, transaminasi persistentemente elevate, stomatite aftosa o dermatite erpetiforme. Quest'ultima è praticamente patognomonica: la sua presenza equivale alla celiachia e richiede lo stesso approccio. [24]

Nei bambini si osservano ritardo della crescita, gonfiore, diarrea cronica e, raramente, progressione asintomatica con sierologia positiva. È importante riconoscere i fattori legati all'età e richiedere tempestivamente il test se il titolo di IgA tTG è elevato. [25]

I segnali d'allarme per i casi sospetti includono: significativa perdita di peso, disidratazione, ipoproteinemia, anemia resistente, feci sanguinolente (che richiedono la ricerca di una causa alternativa), sintomi notturni e febbre: questi dovrebbero indurre una diagnosi tempestiva ed escludere malattie concomitanti. [26]

Classificazione, forme e fasi

Si distingue tra forme classiche (malassorbimento) e non classiche (prevalentemente extraintestinali), così come tra forme “silenti” (rilevamento tramite screening senza disturbi pronunciati) e potenziali celiachia (sierologia positiva senza atrofia). Ciò determina l'approccio al monitoraggio e alla rivalutazione. [27]

L'attività istologica è descritta secondo Marsh-Oberhuber: Marsh 1 - linfocitosi intraepiteliale; Marsh 2 - viene aggiunto iperplasia delle cripte; Marsh 3a-3c - stadi di atrofia dei villi. La biopsia di controllo negli adulti è tradizionalmente considerata in caso di sintomi persistenti e dubbi. [28]

La celiachia refrattaria (RCD) è la persistenza di atrofia e sintomi per ≥12 mesi con comprovata aderenza alla dieta; si distingue tra RCD-1 (IEL policlonale) e RCD-2 (cloni IEL aberranti, con una prognosi peggiore). Si tratta di varianti rare ma clinicamente significative. [29]

Tabella 4. Classificazione Marsh-Oberhuber (semplificata)

Fare un passo	Caratteristiche istologiche
Marzo 0	Norma
1 marzo	Linfocitosi intraepiteliale (>25-30 per 100 enterociti)
2 marzo	+ Iperplasia delle cripte
Palude 3a-3c	+ Atrofia dei villi (parziale → subtotale → totale)

Complicazioni e conseguenze

La mancata osservanza della dieta può portare a carenze persistenti (ferro, folati, vitamina D/B12), osteoporosi e fratture, fertilità compromessa, esiti avversi della gravidanza, polineuropatia e disturbi cognitivi. Il controllo dell'infiammazione riduce questi rischi. [30]

La malattia refrattaria aumenta il rischio di linfoma enteropatico a cellule T e di adenocarcinoma dell'intestino tenue; l'identificazione precoce di RCD-2 è fondamentale per la prontezza oncologica e il trattamento mirato. [31]

La dermatite erpetiforme, senza dieta, mantiene vesciche pruriginose ed eritema ma risponde bene a una dieta rigorosa; i solfoni vengono utilizzati a breve termine come ponte all'effetto della dieta. [32]

Tabella 5. Complicanze comuni della celiachia

Sistema	Complicazioni
Osso	Osteopenia/osteoporosi, fratture
Emopoiesi	Anemia sideropenica, carenza di folati
Neuro/psico	Neuropatia periferica, depressione, deterioramento cognitivo
Oncorisk (raro)	EATL, adenocarcinoma dell'intestino tenue nella RCD

Quando consultare un medico

È necessario consultare immediatamente un medico in caso di diarrea grave con disidratazione, progressiva perdita di peso, segni di malassorbimento nei bambini, grave anemia, sintomi notturni prolungati e febbre: ciò richiede un esame e una correzione urgenti. [33]

Una consulenza di routine è indicata nei casi di anemia sideropenica persistente senza causa evidente, osteopenia/osteoporosi, diarrea cronica, transaminasi elevate, dermatite erpetiforme e in presenza di parenti di primo grado affetti da celiachia. [34]

I pazienti con celiachia accertata devono essere consultati se i sintomi si ripresentano, i titoli anticorpali rimangono alti durante la dieta, si verifica perdita di peso, dolore notturno o si verificano nuovi sintomi extraintestinali: ciò può indicare ingestione di glutine, malattia di base o RCD.[35]

Diagnostica

Fase 1. Sierologia sullo sfondo del consumo di glutine. Test n. 1 - anti-tTG IgA più IgA totale; in caso di deficit di IgA - tTG IgG/peptidi di gliadina deaminati (DGP-IgG). Un risultato positivo è confermato da EMA IgA/IgG. La sierologia viene eseguita PRIMA di qualsiasi dieta. [36]

Fase 2. Endoscopia con biopsie duodenali multiple. Negli adulti con sierologia positiva, lo standard è la conferma istologica (almeno 4-6 biopsie da D2 + 1-2 dal bulbo). Si utilizza la valutazione di Marsh-Oberhuber, tenendo conto della possibile natura "a mosaico" della lesione. [37]

Fase 3. Approccio "senza biopsia" in pediatria (ESPGHAN). Nei bambini sintomatici con tTG IgA ≥10 ULN ed EMA positivo in un campione indipendente, la diagnosi è possibile senza biopsia (con la tecnica di test corretta). Nei casi controversi, viene eseguita una biopsia; se i risultati sono incoerenti, viene richiesta una revisione dei vetrini/un secondo parere. [38]

Fase 4. Tipizzazione HLA e test aggiuntivi. La presenza di HLA-DQ2/DQ8 è necessaria ma non sufficiente per la diagnosi; l'assenza di questi alleli rende la celiachia estremamente improbabile. In scenari "atipici" (dieta senza glutine a lungo termine prima del test, potenziale celiachia), l'HLA aiuta a stratificare il rischio. Lo screening per le carenze e la valutazione della densità ossea fanno parte della valutazione di base. [39]

Tabella 6. Test sierologici: cosa e quando

Test	Ruolo	Commenti
anti-tTG IgA + IgA totale	Screening n. 1 per adulti e bambini	Da fare sullo sfondo del glutine
EMA IgA	Conferma	Alta specificità
DGP-IgG	Per deficit di IgA/nei neonati	Meno specifico negli adulti
HLA-DQ2/DQ8	Significato esclusivo	Se l'HLA è negativo, è improbabile che si tratti di celiachia.

Diagnosi differenziale

È necessario differenziare la sensibilità al glutine/grano non celiaca (sintomi - sì, sierologia/biopsia dei segni tipici - no), la carenza di lattasi, la sindrome dell'intestino irritabile, la colite microscopica, le infezioni croniche dell'intestino tenue e le malattie infiammatorie intestinali. [40]

L'anemia sideropenica senza diarrea richiede l'esclusione di sanguinamento occulto, gastrite associata a HP e acloridria, ma se non vi è alcuna fonte, è indicata la sierologia per la celiachia. Se le transaminasi sono elevate, è necessario escludere l'epatite virale e la steatosi epatica; la celiachia rimane una causa "nascosta" comune. [41]

Nei bambini, la differenziazione viene fatta tra disturbi funzionali e allergie alimentari; negli adulti, tra sindrome dell'intestino irritabile (IBS) (la celiachia è più comune nei pazienti con IBS rispetto alla popolazione generale). Con Marsh 1-2, la gamma di alternative è particolarmente ampia, quindi è importante una combinazione di sierologia, morfologia e valutazione clinica. [42]

Tabella 7. Malattia celiaca e condizioni che la imitano

Stato	Cosa è simile	Cosa lo rende diverso
sensibilità al grano/NCGH	Dolore, gonfiore, diarrea	tTG/EMA negativi e biopsia
IBS	Dolore/difficoltà con le feci	Sierologia/biopsia normale
Colite microscopica	diarrea acquosa	Biopsie del colon (colite linfocitaria/collagene)
Intolleranza al lattosio	Gonfiore, formazione di gas	Associazione con prodotti lattiero-caseari contenenti zucchero

Trattamento

Il metodo di base primario e unico comprovato è una dieta rigorosamente priva di glutine (GFD) per tutta la vita, escludendo grano, segale e orzo; la maggior parte dei pazienti tollera l'avena "pura", ma solo se vi è la garanzia di assenza di contaminazione crociata. La rieducazione dietetica è meglio eseguirla con un dietista esperto di celiachia: questo aumenta l'aderenza, riduce l'ansia e accelera la guarigione della mucosa. I marcatori (tTG/EMA) dovrebbero diminuire entro i primi 6-12 mesi. [43]

Fondamentale è il supporto nutrizionale: correzione delle carenze di ferro, folati, vitamina D e B12 e calcio; densitometria in presenza di fattori di rischio (donne in postmenopausa, patologie di lunga durata non trattate). In caso di grave malassorbimento è indicata una graduale riabilitazione dietetica; in caso di ipolattasia, restrizione temporanea del lattosio. [44]

Il monitoraggio comprende esame clinico e sierologia ogni 6-12 mesi durante il primo anno, poi individualmente; in caso di "mancata risposta" alla GFD, viene verificato l'apporto di glutine nascosto (indagine dietetica, ricerca di tracce di glutine negli alimenti), condizioni concomitanti (colite microscopica, SIBO, insufficienza pancreatica) e aderenza al regime. Si considera la colonscopia/biopsia ripetuta se indicata. [45]

La celiachia refrattaria (RCD-1) viene trattata "dal semplice al complesso": capsule di budesonide in aperto (3-9 mg/die) per 3 mesi, seguite da azatioprina 2-2,5 mg/kg se si ottiene la risposta; l'obiettivo è la remissione clinica e istologica e la riduzione degli steroidi. Il monitoraggio include il tessuto osseo e i rischi infettivi. [46]

L'RCD-2 richiede la gestione in un centro di riferimento: budesonide/steroidi sistemici sono spesso combinati con tiopurine; in assenza di risposta, cladarabina, alemtuzumab e altre strategie vengono discusse sotto la supervisione di un ematologo-oncologo. Lo screening e il monitoraggio per EATL sono obbligatori. [47]

Dermatite erpetiforme: la base è una dieta priva di glutine (GFD) rigorosa; per un rapido controllo delle manifestazioni cutanee, il dapsone può essere utilizzato alla dose minima efficace (sotto monitoraggio G6PD e ematologico), quindi gradualmente sospeso man mano che la dieta diventa efficace. L'uso a lungo termine di solfoni non sostituisce la GFD. [48]

Approcci nuovi e promettenti: l'inibitore orale della TG2 ZED1227 ha dimostrato di ridurre il danno alla mucosa indotto dal glutine in uno studio randomizzato ed è supportato da dati di trascrittomica molecolare; il farmaco è considerato come adiuvante della GFD per proteggere dalle tracce avventizie di glutine. Sono in corso ulteriori studi e l'ottimizzazione delle formulazioni (TAK-227/varianti). [49]

È stato dimostrato che le preparazioni enzimatiche (latiglutenasi/glutinasi combinate) riducono i danni e i sintomi da esposizione al glutine in sottogruppi in numerosi studi, ma i risultati sono eterogenei; questo è considerato un approccio strettamente sperimentale/adiuvante e non un sostituto della GFD.[50]

I modulatori della densità di giunzione intercellulare (larazotide) non hanno dimostrato efficacia nella fase 3 e lo studio cardine è stato interrotto; pertanto, il loro utilizzo nella terapia di routine non è ancora raccomandato. I pazienti dovrebbero concentrarsi sulla dieta e su strategie nutrizionali di supporto. [51]

Tabella 8. Gestione e trattamento: “cosa, quando e perché”

Compito	Cosa stiamo facendo?	Commenti
Base	Rigide restrizioni di bilancio a vita	Con un nutrizionista, monitoraggio tTG/EMA
Deficit	Ferro, folato, vitamina D/B12, calcio	Densitometria del rischio
Non rispondente	Revisione della dieta, cause associate	Se necessario, ripetere le biopsie
RCD-1	Budesonide → azatioprina	Al centro con esperienza
Nuove opzioni	Inibitori della TG2 (in fase di studio)	Come adiuvanti della dieta senza glutine

Prevenzione

Non esiste una prevenzione primaria specifica: la presenza di HLA-DQ2/8 è diffusa, ma la malattia non sempre si manifesta. La migliore "prevenzione delle complicanze" è la diagnosi precoce e una rigorosa gestione dietetica, soprattutto nei gruppi ad alto rischio. [52]

L'educazione familiare è importante: ai parenti di primo grado viene offerto uno screening sierologico anche in assenza di sintomi e, se negativo, un nuovo test quando si presentano disturbi o ogni pochi anni. [53]

La prevenzione secondaria delle complicanze include la correzione delle carenze, il mantenimento della densità minerale ossea e le vaccinazioni appropriate all'età per l'iposplenismo. La consultazione regolare con un nutrizionista riduce il rischio di esposizione nascosta al glutine. [54]

Previsione

Con una dieta priva di glutine (GFD) rigorosa, la prognosi è favorevole: i sintomi regrediscono, la sierologia si normalizza e la mucosa si ripristina nella maggior parte dei pazienti entro 12-24 mesi. La qualità della vita è paragonabile alla popolazione generale con elevata aderenza e corretta terapia dietetica. [55]

I fattori sfavorevoli includono una lunga storia di malattia silente prima della diagnosi, scarsa aderenza dietetica, forme refrattarie e condizioni autoimmuni concomitanti. In questi casi, la strategia di monitoraggio e trattamento dovrebbe essere più frequente e multidisciplinare. [56]

L'avvento di nuovi agenti adiuvanti (inibitori della TG2, ecc.) potrebbe ridurre l'impatto delle "tracce" casuali di glutine in futuro, ma non sono ancora in grado di sostituire la dieta. Pertanto, il ruolo dell'educazione del paziente e del team (medico e nutrizionista) rimane centrale. [57]

Tabella 9. Cosa influenza la previsione

Fattore	Influenza
Diagnosi precoce, dieta senza glutine rigorosa	Migliora i risultati
Alto impegno	Meno ricadute/carenze
RCD-2, diagnosi tardiva a lungo termine	Peggiora la prognosi
Malattie autoimmuni comorbide	Richiede un attento monitoraggio

Domande frequenti

Tutti dovrebbero sottoporsi a biopsia?
Negli adulti, la risposta è generalmente sì: la sierologia positiva più la biopsia rimangono lo standard. Nei bambini, l'ESPGHAN consente una diagnosi "senza biopsia" con IgA tTG ≥10 ULN e la conferma di EMA in un secondo campione. [58]

Con quale frequenza la dieta dovrebbe essere rivista e gli anticorpi monitorati?
In genere, 6-12 mesi dopo l'inizio della dieta, e poi individualmente. Se i livelli di anticorpi rimangono positivi o i sintomi persistono, si indaga sul glutine "nascosto" e sulle cause associate. [59]

È possibile trattare con "pillole invece che con la dieta"?
No. Sono in fase di sviluppo farmaci orali; gli inibitori della TG2 (ad esempio, ZED1227) hanno mostrato risultati promettenti come coadiuvanti della dieta, ma non come sostituti. Il larazotide non ha dimostrato efficacia nella fase 3. [60]

Quali parenti dovrebbero essere testati?
Tutti i parenti di primo grado, anche quelli asintomatici. Hanno un rischio del 7% di celiachia confermata da biopsia; la sierologia dovrebbe essere ripetuta periodicamente. [61]