Metotrexato: istruzioni e uso

Methotrexate, un antimetabolita, e gruppo in entrata, la cui struttura assomiglia acido folico (pteroilglyutaminovuyu) costituito da gruppi pteridina associati con acido para-amminobenzoico, è collegato con i resti di acido glutammico.

Il metotrexato differisce dall'acido folico sostituendo il gruppo amminico per il gruppo carbossile nella quarta posizione della molecola pteridinica e l'aggiunta del gruppo metilico di B10 con le posizioni dell'acido 4-amminobenzoico.

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Quando viene mostrato il metotrexato?

Sulla base dei risultati dell'analisi degli studi controllati e della loro meta-analisi, nonché dei materiali di uno studio lungo, aperto e controllato, sono state tratte le seguenti conclusioni.

1. Il metotrexato è il farmaco di scelta (il "gold standard") per l'artrite reumatoide attiva sieropositiva.
2. Rispetto ad altri DMB ha il miglior rapporto efficienza / tossicità.
3. L'interruzione del trattamento è più spesso associata alla tossicità del farmaco e non alla mancanza del suo effetto.
4. Nei primi stadi (meno di 3 anni) della monoterapia con artrite reumatoide grave non è inferiore all'efficacia della monoterapia con inibitori del TNF-a.
5. Il metotrexato è il principale farmaco nella terapia di associazione con BPVP.
6. Il metotrexato, rispetto ad altri approcci standard, è associato a una riduzione del rischio di mortalità nei pazienti.

Ci sono anche dati che confermano l'efficacia del metotrexato in altre malattie reumatologiche infiammatorie.

Caratteristiche generali

Se assunto per via orale, il metotrexato viene assorbito nel tratto gastrointestinale a causa del trasporto attivo, quindi entra nel fegato attraverso la vena porta. Il farmaco in una dose di 10-25 mg è assorbito dal 25-100%, in media - dal 60-70%, e la sua biodisponibilità varia dal 28 al 94%. Tali fluttuazioni nella biodisponibilità del metotrexato per somministrazione orale in diversi pazienti sono una delle ragioni che limitano l'uso del farmaco.

La concentrazione massima del farmaco nel sangue si nota dopo 2-4 ore. Se il metotrexato viene assunto con il cibo, rallenta la concentrazione massima di circa 30 minuti, ma il livello di assorbimento e biodisponibilità non cambia, quindi i pazienti possono assumere metotrexato mentre mangiano. Il farmaco si lega all'albumina (50%) e compete con altri farmaci per siti di legame con questa molecola.

Il metotrexato viene escreto dal corpo principalmente dai reni (80%) mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare e in misura minore dal sistema biliare (10-30%). T1 / 2 del farmaco nel plasma sanguigno è di 2-6 ore. Lo sviluppo dell'insufficienza renale porta a un rallentamento dell'escrezione del farmaco e ne aumenta la tossicità; quando la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml / min, la dose di metotrexato deve essere ridotta almeno del 50%.

Nonostante una rapida eliminazione dal sangue, i metaboliti del metotrexato vengono rilevati per via intracellulare per 7 o più giorni dopo una singola dose del farmaco. Nei pazienti con artrite reumatoide, il metotrexato viene intensivamente accumulato nel tessuto sinoviale delle articolazioni. In questo caso, il metotrexato non ha un significativo effetto tossico sui condrociti in vitro e in vivo.

Come funziona il metotrexato?

L'efficacia terapeutica e le reazioni tossiche che si verificano durante il trattamento sono in gran parte dovute alle proprietà antifolate del farmaco. Nell'uomo, l'acido folico è scisso mediante l'enzima diidrofolato per formare prodotto metabolicamente attiva acido diidrofolico e tetrahydrofolic coinvolto nella conversione dell'omocisteina in metionina, purine e formazione timidilato richiesti per la sintesi del DNA. Uno dei principali effetti farmacologici del metotrexato è l'inattivazione della riduttasi diidrofolica. Inoltre, nella cellula, il metotrexato viene sottoposto a poliglutamilazione con formazione di metaboliti. Fortemente influenzando l'attività biologica del farmaco. Questi metaboliti, a differenza metotrexato nativa, ed esercitano un'azione inibitoria non solo diidrofolato reduttasi, ma anche su altri enzimi folatzavisimye, tra timidilato sintasi, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Si ritiene che completa digidrofodatreduktazy l'inibizione, portando ad una diminuzione della sintesi del DNA, si verifica soprattutto nella nomina dosi metotrexato ultraelevati (100-1000 mg / m2) ed è la base di azione del farmaco antiproliferativo, che è di grande importanza nel trattamento dei pazienti affetti da cancro. Quando metotrexato viene utilizzato a basse dosi, gli effetti farmacologici del farmaco sono associati con l'azione dei suoi metaboliti glyutaminirovannyh che inibiscono l'attività di 5-aminoimidazolo-4-karboksamidoribonukleotida che porta ad un accumulo eccessivo di adenosina. Purina nucleoside adenosina generato dopo clivaggio intracellulare di adenosina trifosfato, ha la capacità di inibire l'aggregazione piastrinica e modulare le risposte immunitarie ed infiammatorie.

Alcuni effetti farmacologici del metotrexato possono essere correlati al suo effetto sulla sintesi delle poliammine necessarie per la proliferazione cellulare a lungo termine e la sintesi proteica e sono coinvolti nelle risposte immunitarie cellulo-mediate.

Il metotrexato ha un effetto antinfiammatorio e immunomodulatore, questi effetti si basano sui seguenti meccanismi:

• induzione dell'apoptosi delle cellule a rapida proliferazione e in particolare linfociti T attivati, fibroblasti e sinoviociti;
• inibizione della sintesi di citochine proinfiammatorie IL-1 e TNF-a:
• aumento della sintesi di citochine anti-infiammatorie IL-4 e IL-10;
• inibizione dell'attività della metalloproteinasi della matrice.

Metotrexato: che cosa deve sapere il paziente?

• convincerli a non bere alcolici (bevande forti, vino e birra): aumenta il rischio di danni al fegato; assunzione eccessiva di caffeina: l'efficacia del trattamento diminuisce l'assunzione incontrollata di FANS;
• informare gli uomini e le donne in età riproduttiva sulla necessità di contraccezione;
• per discutere potenziali interazioni farmacologiche, in particolare l'uso di salicilati e FANS non soggetti a prescrizione.
• persuadere immediatamente a interrompere l'assunzione di metotressato se vi sono segni di infezione, tosse, mancanza di respiro, sanguinamento;
• prestare particolare attenzione al fatto che il metotrexato viene assunto una volta alla settimana e l'assunzione giornaliera del farmaco può portare a complicanze fatali;
• prestare attenzione alla necessità di un'attenta osservazione dinamica;
• raccontare gli effetti collaterali più frequenti del trattamento e fornire raccomandazioni su come ridurre il rischio e la gravità.

Dosaggio

Il metotrexato viene prescritto una volta alla settimana (per via orale o parenterale), un'assunzione più frequente del farmaco è associata allo sviluppo di reazioni tossiche acute e croniche.

Il farmaco è preso in modo frazionario, con un intervallo di 12 ore, al mattino e alla sera. La dose iniziale è 7,5 mg / settimana, e per gli anziani e con disfunzione renale, 5 mg / settimana. L'efficacia e la tossicità sono valutate dopo circa 4 settimane; con tollerabilità normale, la dose di metotrexato è aumentata di 2,5-5 mg a settimana.

L'efficacia clinica del metotrexato dipende dalla dose nell'intervallo da 7,5 a 25 mg / settimana. L'assunzione del farmaco ad una dose superiore a 25-30 mg / settimana non è appropriata (l'aumento dell'effetto non è dimostrato).

Se non vi è alcun effetto con la somministrazione orale o con lo sviluppo di reazioni tossiche dal tratto digestivo, è necessario passare alla somministrazione parenterale (per via intramuscolare o sottocutanea). L'assenza dell'effetto del metotrexato orale può essere associata ad un basso assorbimento nel tratto gastrointestinale.

Secondo le norme vigenti, metotrexato nell'artrite reumatoide deve necessariamente essere combinato con acido folico riduce il rischio di effetti collaterali esofago, tratto gastrointestinale, e del fegato (5-10 mg / settimana dopo metotrexato.); livelli di citopenia e omocisteina.

In caso di sovradosaggio da metotrexato o sviluppo di effetti collaterali ematologici acuti, si consigliano da due a otto dosi di acido folico (15 mg ogni 6 ore) a seconda della dose di metotrexato.

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Quando il metotrexato è controindicato?

Controindicazioni assolute:

• malattia del fegato;
• infezioni gravi;
• la gravidanza;
• grave danno polmonare;
• insufficienza renale grave (clearance della creatinina <50 ml / min);
• pancitopenia;
• neoplasie maligne;
• eccessivo consumo di alcol;
• Terapia a raggi X.

Controindicazioni relative:

• l'obesità;
• diabete mellito;
• insufficienza renale moderata;
• citopenia;
• neoplasie maligne;
• ulcera allo stomaco e ulcera duodenale;
• terapia anticoagulante;
• infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
• consumo moderato di alcol;
• uso di altri farmaci epatotossici.

Prima che venga prescritto il metotrexato e durante il corso della terapia, è necessario un esame clinico regolare del paziente per monitorare le sue condizioni.

I dati sul rischio di complicanze postoperatorie nei pazienti che assumono metotrexato sono contraddittori. Per alcuni, il metotrexato non aumenta il rischio di sviluppare infezioni postoperatorie precoci o altre complicazioni durante l'anno di osservazione. Nei pazienti che ricevono metotrexato, si nota una diminuzione della frequenza di esacerbazione dell'artrite reumatoide nel periodo postoperatorio.

Indicazioni per la cancellazione del metotrexato prima dell'intervento chirurgico: vecchiaia, insufficienza renale, diabete mellito incontrollato, grave danno epatico e polmonare, assunzione di glucocorticosteroidi> 10 mg / die.

Effetti collaterali

Il metotrexato può causare lo sviluppo di vari effetti collaterali. Sono convenzionalmente suddivisi in tre categorie principali:

1. Effetti associati alla carenza di folati (stomatite, soppressione ematopoietica), suscettibili di correzione nella nomina di acido folico o acido folinico.
2. "Idiosincratico" o reazioni allergiche (polmonite), a volte ancorata all'interruzione del trattamento.
3. Reazioni associate all'accumulo di metaboliti poliglutaminici (danno epatico).

Va sottolineato che molti effetti collaterali possono essere causati da un consumo improprio del farmaco a causa di errori di pazienti, farmacisti o medici.

I fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni avverse includono:

• gipyerglikyemiyu;
• un aumento dell'indice di massa corporea;
• assenza di acido folico in terapia (porta ad un aumento del livello delle transaminasi epatiche);
• diminuzione del livello di albumina (porta alla trombocitopenia);
• consumo di alcol;
• dose cumulativa elevata e uso a lungo termine di metotrexato (causa danni al fegato);
• compromissione della funzionalità renale;
• la presenza di sintomi extraarticolari (disturbi ematologici).

Per ridurre la gravità degli effetti collaterali del metotrexato, si raccomanda di:

• utilizzare in terapia di associazione con esso, i FANS di breve durata;
• evitare la nomina di acido acetilsalicilico (e, se possibile, diclofenac);
• nel giorno in cui prende metotrexato, sostituire i FANS con glucocorticosteroidi a basse dosi;
• prendere metotrexato la sera;
• ridurre la dose di FANS prima e / o dopo l'assunzione di metotrexato;
• passare a un altro FANS;
• passare alla somministrazione parenterale di metotrexato;
• prescrivere farmaci antiemetici;
• Escludere l'uso di alcol (aumenta la tossicità del metotrexato) e sostanze o alimenti contenenti caffeina (riduce l'efficacia del metotrexato).

Il metotrexato non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale, così come a pazienti con sospetto grave danno polmonare.

Raccomandazioni per i medici sulla formazione dei pazienti che assumono metotrexato.