Stenosi dell'arteria renale - Cause e patogenesi

Cause di stenosi dell'arteria renale

La causa della stenosi dell'arteria renale è descritta dal concetto di fattori di rischio, generalmente accettato anche per altre varianti cliniche dell'aterosclerosi. È generalmente accettato che la stenosi aterosclerotica dell'arteria renale sia causata da una combinazione di diversi fattori di rischio cardiovascolare e dalla loro gravità, ovvero "aggressività".

L'età avanzata è considerata il principale fattore di rischio non modificabile per la stenosi aterosclerotica delle arterie renali, in quanto la probabilità di lesioni aterosclerotiche stenosanti dei rami viscerali dell'aorta, comprese le arterie renali, aumenta notevolmente.

La stenosi aterosclerotica dell'arteria renale è leggermente più comune negli uomini, ma la differenza rispetto alle donne non è così marcata da considerare il genere maschile come un fattore di rischio indipendente per la stenosi aterosclerotica dell'arteria renale.

Disturbi del metabolismo delle lipoproteine sono tipici della maggior parte dei pazienti con ipertensione nefrovascolare aterosclerotica. Oltre all'ipercolesterolemia, all'aumento dei livelli di LDL e alla riduzione delle HDL, è tipica anche l'ipertrigliceridemia, che spesso aumenta con il peggioramento della compromissione della funzione di filtrazione renale.

L'ipertensione arteriosa essenziale spesso precede la stenosi aterosclerotica delle arterie renali; man mano che acquisisce significato emodinamico, si osserva quasi sempre un ulteriore aumento della pressione arteriosa. È stata stabilita una relazione particolarmente chiara tra la malattia renale ischemica e un aumento della pressione arteriosa sistolica.

Il diabete mellito di tipo 2 è uno dei principali fattori di rischio per la stenosi aterosclerotica dell'arteria renale, che spesso si sviluppa prima del danno renale diabetico.

Come altri tipi di lesioni aterosclerotiche dei grandi vasi (ad esempio la sindrome da claudicazione intermittente), anche la formazione di stenosi aterosclerotica delle arterie renali è associata al fumo.

La relazione tra stenosi aterosclerotica delle arterie renali e obesità è stata poco studiata; tuttavia, l'importanza dell'obesità, in particolare dell'obesità addominale, come fattore di rischio per la stenosi aterosclerotica delle arterie renali è praticamente indubitabile.

Tra i fattori di rischio per l'ipertensione nefrovascolare aterosclerotica, l'iperomocisteinemia riveste particolare importanza, poiché si verifica in questi pazienti con una frequenza significativamente maggiore rispetto agli individui con arterie renali intatte. È ovvio che un aumento del livello plasmatico di omocisteina è particolarmente evidente in presenza di una significativa riduzione del SCF.

La stenosi aterosclerotica dell'arteria renale nei parenti stretti non viene solitamente rilevata, sebbene siano stati identificati alcuni probabili determinanti genetici di questa malattia. La stenosi aterosclerotica dell'arteria renale è associata a una frequenza significativamente più elevata di portatori dell'allele D del gene ACE, inclusa la variante omozigote (genotipo DD). La predisposizione all'ipertensione nefrovascolare aterosclerotica può anche essere dovuta al portatori di Asp nel locus 298 del gene della NO-sintasi endoteliale.

La differenza fondamentale tra la stenosi aterosclerotica delle arterie renali e altre forme cliniche è che, con il progredire dell'insufficienza renale, insieme ai fattori di rischio cardiovascolare della popolazione generale, questi pazienti sviluppano i cosiddetti fattori di rischio uremici (anemia, disturbi del metabolismo fosforo-calcio), che contribuiscono a un ulteriore rimodellamento disadattivo del sistema cardiovascolare, compresa la crescita di lesioni aterosclerotiche delle arterie renali.

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Fattori di rischio per la stenosi dell'arteria renale

Gruppi	Opzioni
Non modificabile	Vecchiaia Trasporto dell'allele D del gene ACE e Asp nel locus del 298° gene della sintasi endoteliale di NO 1 Disturbi del metabolismo delle lipoproteine (ipercolesterolemia, aumento dei livelli di LDL, diminuzione dei livelli di HDL, ipertrigliceridemia) Ipertensione essenziale (in particolare aumento della pressione sistolica) Diabete mellito di tipo 2
Modificabile	Fumare Obesità addominale Obesità Iperomocisteinemia 2 Fattori "uremici" (disturbi del metabolismo fosforo-calcio, anemia)

• ¹ L'associazione non è stata stabilita in modo definitivo e il significato clinico è attualmente controverso a causa della mancanza di test di screening.
• ² Può essere considerato nel gruppo dei fattori associati all'insufficienza renale ("uremica").

Patogenesi della stenosi dell'arteria renale

Lo sviluppo e la progressione della stenosi aterosclerotica delle arterie renali sono determinati dall'aumento dell'ipoperfusione globale del tessuto renale. L'intensificazione della sintesi di renina (l'iperreninemia è particolarmente evidente se misurata nella vena renale, l'arteria la cui stenosi è maggiore) è integrata dall'attivazione del pool renale locale di angiotensina II. Quest'ultima, mantenendo il tono delle arteriole afferenti ed efferenti del glomerulo, contribuisce per un certo tempo al mantenimento del flusso sanguigno arterioso (SCF) e di un adeguato apporto di sangue alle strutture del tubulo-interstizio renale, inclusi i tubuli prossimali e distali. L'iperattivazione del RAAS causa la formazione o l'aumento dell'ipertensione arteriosa sistemica.

La stenosi dell'arteria renale è considerata emodinamicamente significativa se riduce il suo lume del 50% o più. Allo stesso tempo, fattori che aggravano l'ipoperfusione del tessuto renale a causa di una diminuzione del volume ematico circolante, dilatazione delle arteriole afferenti ed efferenti del glomerulo ed embolia dei vasi intrarenali possono contribuire a una significativa riduzione della SCF, in particolare l'ischemia tubulare con lo sviluppo della loro disfunzione (la cui manifestazione più pericolosa è l'iperkaliemia) e con un restringimento meno significativo delle arterie renali (Tabella 20-2). A questo proposito, possiamo parlare della relatività del significato emodinamico della stenosi. Il ruolo principale nel provocare la crescita dell'insufficienza renale nella stenosi aterosclerotica delle arterie renali è svolto dai farmaci, principalmente ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell'angiotensina II.

Una variante peculiare della patogenesi del deterioramento rapido e progressivo della funzione renale è caratteristica dell'embolia da colesterolo delle arterie intrarenali. La fonte degli emboli è il nucleo lipidico di una placca aterosclerotica localizzata nell'aorta addominale o, meno comunemente, direttamente nelle arterie renali. Il rilascio di detriti di colesterolo con il loro ingresso nel flusso sanguigno e la successiva ostruzione da parte di singole particelle di piccole arterie e arteriole intrarenali si verifica quando l'integrità del cappuccio fibroso della placca aterosclerotica è compromessa durante la cateterizzazione dell'aorta e dei suoi grandi rami, nonché quando viene destabilizzata (soprattutto un trombo superficiale) da anticoagulanti in dosi inadeguatamente elevate. L'embolia da colesterolo delle arterie intrarenali può anche essere provocata da traumi (in particolare cadute e colpi all'addome). Il contatto diretto con il tessuto renale, il colesterolo provoca l'attivazione della frazione C5a del complemento, che attrae gli eosinofili. Successivamente, si sviluppa una nefrite tubulointerstiziale eosinofila, accompagnata da un ulteriore deterioramento della concentrazione e della funzione di filtrazione renale, oligo- e anuria e da una risposta infiammatoria sistemica (febbre, VES accelerata, aumento della concentrazione sierica di proteina C-reattiva, iperfibrinogenemia). L'ipocomplementemia può riflettere il consumo di complemento nei loci infiammatori del tessuto renale.

Fattori che determinano l'aumento dell'insufficienza renale nella stenosi aterosclerotica delle arterie renali

Fattore	Esempi	Meccanismo d'azione
Medicinale Preparativi	ACE inibitori e bloccanti del recettore dell'angiotensina II	Dilatazione delle arteriole afferenti ed efferenti del glomerulo con diminuzione della pressione intraglomerulare e SCF Peggioramento dell'ipoperfusione e dell'ischemia dei tubuli renali
	Farmaci antinfiammatori non steroidei	Inibizione della sintesi intrarenale delle prostaglandine Peggioramento dell'ipoperfusione e dell'ischemia dei tubuli renali
	Agenti di contrasto radiologico	Provocazione di una disfunzione crescente dell'endotelio glomerulare Peggioramento dell'ipoperfusione e dell'ischemia dei tubuli renali a causa della depressione della sintesi renale delle prostaglandine Induzione dell'infiammazione tubulointerstiziale
Ipovolemia	Diuretici	Diminuzione del volume sanguigno circolante con aumento della viscosità Iponatremia Aumento dell'ipoperfusione globale del tessuto renale, principalmente delle strutture del tubulointerstizio renale
	Sindrome da malnutrizione 2	Ipovolemia dovuta a insufficiente assunzione di liquidi Disturbi dell'omeostasi elettrolitica (inclusa l'iponatriemia) Peggioramento dell'ipoperfusione globale del tessuto renale
Trombosi ed embolia dell'arteria renale	Trombosi delle principali arterie renali	Peggioramento dell'ipoperfusione globale del tessuto renale
	Tromboembolia delle arterie intrarenali	Ulteriore deterioramento del flusso sanguigno intrarenale Aumento della fibrogenesi renale (anche nel processo di formazione del trombo)
	Embolia delle arterie e delle arteriole intrarenali da cristalli di colesterolo	Ulteriore deterioramento del flusso sanguigno intrarenale Induzione della migrazione e dell'attivazione degli eosinofili con sviluppo di nefrite tubulointerstiziale acuta

• ¹ In dosi inappropriatamente elevate.
• ² Possibile negli anziani affetti da demenza vascolare, soprattutto in quelli che vivono da soli.

Angiotensina II e altri fattori attivati dall'ipossia: TGF-β, fattori indotti dall'ipossia di tipo 1 e 2, modulano direttamente i processi di fibrogenesi renale, che è anche aggravata da potenti vasocostrittori (endoteliale-1), la cui iperattività è integrata dalla soppressione dei sistemi vasodilatatori endogeni (NO sintasi endoteliale, prostaglandine renali) osservata in condizioni di ipoperfusione cronica. Molti mediatori (angiotensina II, TGF-β) causano anche l'attivazione del fattore chiave nell'espressione delle chemiochine profibrogeniche (fattore nucleare kappa B). La sua conseguenza è l'intensificazione dei processi di nefrosclerosi, realizzati con la partecipazione delle chemiochine dipendenti dal fattore nucleare kappa B, inclusa la proteina chemiotattica monocitaria di tipo 1. In caso di ipoperfusione renale persistente, la sua espressione è aumentata principalmente dalle cellule epiteliali dei tubuli distali, ma successivamente diventa rapidamente diffusa. L'intensità della fibrogenesi è massima nel tubulointerstizio renale meno irrorato di sangue e più sensibile all'ischemia.

Molti fattori che causano il rimodellamento vascolare (LDL e VLDL, in particolare quelle soggette a perossidazione, trigliceridi, eccesso di insulina e glucosio, prodotti finali di glicazione avanzata, omocisteina, elevata pressione arteriosa sistemica trasmessa ai capillari glomerulari) partecipano anche alla formazione di nefrosclerosi nella stenosi aterosclerotica dell'arteria renale; il bersaglio primario di molti di essi sono le cellule endoteliali glomerulari. Parallelamente, contribuiscono a un ulteriore rimodellamento maladattivo della parete vascolare e del miocardio, determinando l'altissimo rischio di complicanze cardiovascolari tipico dei pazienti con malattia renale ischemica.

Morfologia della stenosi dell'arteria renale

Nell'ipertensione nefrovascolare aterosclerotica, i reni sono di dimensioni ridotte ("rugosi") e la loro superficie è spesso irregolare. È caratteristico un netto assottigliamento della corticale.

L'esame istologico del tessuto renale rivela segni di nefrosclerosi generalizzata, più pronunciata nel tubulointerstizio, che talvolta causa la formazione di un quadro peculiare di glomerulo "atubulare" (acuta atrofia e sclerosi dei tubuli con glomeruli relativamente intatti). È caratteristica la ialinosi delle arteriole intrarenali; nel loro lume sono possibili trombi, anche organizzati.

Nell'embolia da colesterolo delle arteriole intrarenali, si riscontrano diffusi infiltrati cellulari infiammatori nel tubulointerstizio renale. Utilizzando coloranti convenzionali (inclusa l'ematossilina-eosina), il colesterolo si dissolve e si formano vuoti nel sito dell'embolia. L'uso di coloranti affini per il colesterolo (ad esempio, Sudan III) consente la conferma dell'embolia da colesterolo delle arterie e delle arteriole intrarenali.

L'autopsia dei pazienti deceduti affetti da malattia renale ischemica rivela sempre gravi e diffuse lesioni aterosclerotiche dell'aorta e dei suoi rami, talvolta occlusive. Trombi si trovano sulla superficie di molte placche aterosclerotiche. Tipica è l'ipertrofia pronunciata del ventricolo sinistro, così come l'espansione della sua cavità. Un'aterosclerosi aterosclerotica diffusa è spesso riscontrata in coloro che hanno avuto un infarto miocardico acuto: ampi focolai di necrosi nel cuore, così come focolai "vascolari" nel cervello, con atrofia della sostanza bianca.