Analisi genetica rivela un legame bidirezionale tra batteri intestinali e rischio di insonnia

Uno studio genetico-microbioma è stato pubblicato sulla rivista aperta General Psychiatry: alcuni gruppi di batteri intestinali aumentano o diminuiscono la probabilità di insonnia, e l'insonnia stessa modifica la composizione di questi batteri. Gli autori hanno utilizzato il metodo di randomizzazione mendeliana e hanno combinato enormi set di dati: 386.533 persone provenienti da GWAS sull'insonnia e 26.548 persone provenienti da due consorzi di microbiomi. Il risultato: 14 gruppi batterici sono stati associati a un rischio maggiore di insonnia (dell'1-4% per ciascun gruppo) e 8 gruppi a un rischio inferiore (dell'1-3%). Allo stesso tempo, le persone con insonnia hanno mostrato cambiamenti significativi nell'abbondanza di singoli taxa (ad esempio, Odoribacter): in alcuni - un calo del 43-79%, in altri - un aumento del 65% -> 4 volte.

Sfondo

L'insonnia è uno dei disturbi del sonno più comuni (fino al 10-20% degli adulti; ancora più frequente negli anziani) e un fattore di rischio significativo per depressione, malattie cardiovascolari e disturbi metabolici. A fronte della limitata efficacia della terapia sintomatica, cresce l'interesse per i target dell'"asse intestino-cervello", dove i microbi e i loro metaboliti influenzano l'infiammazione, l'asse HPA-stress, i neurotrasmettitori e i ritmi circadiani.

• Indizi biologici esistevano già prima della "genetica". I prodotti microbici, in particolare gli acidi grassi a catena corta (ad esempio il butirrato), sono stati collegati a un miglioramento del sonno in studi preclinici e clinici iniziali; triptofano → metabolismo della serotonina/melatonina nel microbiota è un altro percorso plausibile per influenzare il sonno.
• Il problema degli studi più datati è la causalità. Gran parte dei primi lavori era di tipo osservazionale: dieta, farmaci e stile di vita influenzano sia il microbiota che il sonno, quindi è difficile stabilire quale sia la causa e quale l'effetto. Da qui il passaggio a strumenti robusti ai fattori confondenti, come la randomizzazione mendeliana (MR).
• Perché la risonanza magnetica del microbiota è diventata possibile solo di recente. Sono emersi grandi consorzi microbioma-GWAS con dati aggregati aperti:
  • Lo studio internazionale MiBioGen (＞18.000 partecipanti) ha dimostrato che le variazioni nei geni dell'ospite (ad esempio LCT, FUT2) sono associate all'abbondanza dei singoli taxa;
  • Il Dutch Microbiome Project (circa 7.738 individui, Nat Genet, 2022) ha chiarito la "parte ereditaria" del microbiota. Questi kit sono diventati "strumenti genetici" per le analisi di risonanza magnetica.
• E per quanto riguarda il sonno, esistono anche grandi "mappe genetiche ". Grandi GWAS sull'insonnia coprono centinaia di migliaia o milioni di partecipanti, identificando decine o centinaia di loci di rischio e fornendo supporto per la risonanza magnetica bidirezionale ("microbo → rischio di insonnia" e "insonnia → composizione del microbiota").
• Cosa hanno già accennato gli interventi. Revisioni sistematiche e meta-analisi su probiotici/prebiotici hanno mostrato piccoli miglioramenti nella qualità soggettiva del sonno, ma con un'elevata eterogeneità di ceppi, dosi e popolazioni, ovvero senza una risposta definitiva al "perché e per chi funziona". I metodi genetici aiutano a identificare quali gruppi specifici di batteri sono potenzialmente causalmente associati al sonno e meritano di essere testati clinicamente. Perché era necessario un nuovo studio. Combinare la "big genetics" sull'insonnia (circa 386 mila) con il più grande microbioma-GWAS ad oggi (MiBioGen + DMP, totale circa 26,5 mila) e testare la causalità bidirezionale: quali taxa aumentano/diminuiscono il rischio di insonnia e come la predisposizione genetica all'insonnia ristruttura il microbiota. Un tale disegno è più resistente a fattori confondenti e causalità inversa rispetto alle osservazioni classiche.
• Limitazioni da tenere a mente: il microbiota dipende fortemente dal paese/etnia/dieta e la maggior parte dei GWAS di riferimento sono di origine europea; gli approcci 16S annotano i taxa in modo diverso; anche la MR è soggetta a pleiotropia se gli strumenti genetici influenzano l'esito tramite percorsi alternativi (da qui MR-Egger, test di eterogeneità, ecc.). Le conclusioni cliniche richiedono RCT con ceppi/metaboliti verificati e parametri oggettivi del sonno.

Cosa hanno fatto esattamente?

• Abbiamo preso i dati riassuntivi più grandi disponibili oggi:
  • GWAS per l'insonnia - 386.533 partecipanti;
  • Microbioma geneticamente indicizzato: MiBioGen (18.340 individui) e Dutch Microbiome Project (8.208 individui).
    Sono stati analizzati insieme 71 gruppi batterici comuni.
• Abbiamo utilizzato la randomizzazione mendeliana bidirezionale (più metodi e test sensibili) per testare le relazioni causali: "microbo → insonnia" e "insonnia → microbo". Ciò riduce il rischio di confusione con fattori legati allo stile di vita e di causalità inversa.

Risultati principali

• Quali microbi "spingono" verso l'insonnia? Solo 14 gruppi hanno mostrato un'associazione causale positiva con il rischio di insonnia (circa +1-4% rispetto alle probabilità), mentre 8 hanno mostrato un'associazione protettiva (-1-3%). Tra i marcatori su cui convergevano i set di validazione, spiccava il genere/classe Odoribacter.
• L'insonnia "rimodella" il microbioma. La predisposizione genetica all'insonnia è stata associata a una forte diminuzione dell'abbondanza in 7 gruppi (-43…-79%) e a un aumento in 12 gruppi (dal +65% a oltre 4 volte). Questo è un argomento importante a favore di una relazione bidirezionale.
• Le statistiche reggono. Gli autori non hanno trovato alcuna prova di una forte pleiotropia orizzontale, ovvero l'effetto si verifica probabilmente attraverso fattori microbici, non tramite vie esterne.

Perché è importante?

Finora, abbiamo osservato principalmente correlazioni tra disturbi del sonno e flora intestinale. Ecco un grande passo avanti verso la causalità: gli strumenti genetici mostrano che alcuni gruppi microbici influenzano il rischio di insonnia e l'insonnia modifica questi gruppi in risposta. Questo apre la strada ad approcci orientati al microbioma per la prevenzione e la terapia, dai prebiotici/probiotici alle strategie dietetiche e, potenzialmente, a interventi più mirati.

Come potrebbe funzionare (indizi meccanici)

Il lavoro non dimostra meccanismi specifici, ma si inserisce nella logica dell'asse microbioma-intestino-cervello: i microbi e i loro metaboliti (ad esempio, acidi grassi a catena corta, molecole simili ai neurotrasmettitori) modulano la risposta immunitaria, l'infiammazione, l'asse dello stress HPA e le reti neurali coinvolte nella regolazione del sonno. Recenti osservazioni precliniche e cliniche hanno collegato, ad esempio, il butirrato e i batteri che lo producono a un sonno migliore; questo lavoro conferma indirettamente che i cambiamenti nelle "linee di produzione" del microbioma possono alterare il sonno.

Cosa significa questo "in pratica" oggi?

• Questo non è un elenco di batteri “buoni” e “cattivi” da automedicare: gli effetti sono di piccola entità e dipendono dal contesto (dieta, farmaci, comorbilità).
• I passaggi intelligenti sono gli stessi che promuovono un microbioma “sano”: una varietà di alimenti vegetali, fibre, cibi fermentati (a meno che non siano controindicati), moderazione con l’alcol, esercizio fisico, gestione dello stress.
• Per le persone affette da insonnia cronica, gli studi clinici sugli interventi microbici mirati sono promettenti, ma devono ancora arrivare.

Restrizioni

• La composizione del microbioma varia notevolmente tra paesi/etnie; la maggior parte dei dati è di origine europea e la generalizzabilità dei risultati è limitata.
• Sono stati utilizzati proxy genetici per i microbi (dati di consorzi 16S/metagenomici) anziché misurazioni dirette negli stessi individui utilizzati nel GWAS sull'insonnia.
• Dieta, stile di vita e farmaci (inclusi i sonniferi) che influenzano il microbioma non sono stati chiaramente inclusi nell'analisi. Ciò significa che si tratta di prove causali preliminari che richiedono test clinici.

Cosa succederà adesso?

Gli autori propongono di testare strategie basate sul microbioma come complemento alla terapia standard per l'insonnia e di utilizzare le firme microbiche come biomarcatori di risposta (personalizzazione della terapia). Una strada logica: studi clinici randomizzati pilota su prebiotici/probiotici con parametri oggettivi del sonno (actigrafia/polisonnografia) e metagenomica dell'intero genoma prima/dopo.

Fonte: articolo in General Psychiatry (Indagine sulle relazioni causali bidirezionali tra microbiota intestinale e insonnia, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )