Gliomi nel mirino dei flavonoidi: meccanismi d'azione e forme intelligenti di somministrazione

I gliomi sono i tumori più comuni del sistema nervoso centrale e il glioblastoma rimane il loro aspetto più aggressivo. Anche con la chirurgia, la radioterapia e la temozolomide, la prognosi per molti pazienti è infausta. In questo contesto, si stanno utilizzando idee non convenzionali, dai vettori virali ai... polifenoli alimentari. Una nuova revisione pubblicata su Nutrients ha raccolto dati su tre "star" dei flavonoidi vegetali - luteolina, quercetina e apigenina - e sui loro effetti antitumorali in modelli cellulari e animali di gliomi, e allo stesso tempo ha smantellato l'ostacolo principale: come far passare queste molecole attraverso la barriera emato-encefalica (BEE) e mantenerle nel sangue abbastanza a lungo da essere utili.

In breve: tutti e tre i composti possono arrestare la divisione cellulare del glioma, innescare l'apoptosi, interferire con la formazione dei vasi e la migrazione del tumore, ma la biodisponibilità è bassa, il metabolismo è rapido e attraversano male la barriera emato-encefalica. Pertanto, i principali progressi attuali riguardano le forme di somministrazione intelligenti (nanoliposomi, microsomi, "bilosomi", nanoparticelle di PLGA e persino sistemi di gel intranasali).

Sfondo

I gliomi sono i tumori primari del sistema nervoso centrale più comuni e il glioblastoma rimane la loro variante più aggressiva: anche con chirurgia, radioterapia e temozolomide, la prognosi è spesso sfavorevole. Ciò spinge alla ricerca di approcci adiuvanti e combinati in grado di contrastare simultaneamente la proliferazione tumorale, l'invasione, l'angiogenesi e la resistenza ai farmaci. In questo contesto, cresce l'interesse per i polifenoli alimentari, molecole con azione multi-target (regolazione di PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glicolisi, EMT, angiogenesi), tra cui spiccano i flavonoidi luteolina, quercetina e apigenina. Nei modelli preclinici di gliomi, inibiscono la crescita e la migrazione cellulare, innescano l'apoptosi e aumentano la sensibilità alla radioterapia/chemioterapia.

Tuttavia, il motivo principale per cui i candidati "naturali" non hanno ancora raggiunto la clinica è la farmacocinetica e le barriere di rilascio. Luteolina, quercetina e apigenina sono caratterizzate da bassa solubilità e rapida coniugazione, e attraversano scarsamente la barriera emato-encefalica; le concentrazioni "di piastra" sono ovviamente insufficienti per l'effetto terapeutico. Pertanto, l'attenzione della ricerca si concentra su vettori intelligenti (nanoliposomi, micelle polimeriche, nanoparticelle di PLGA, "bilosomi", gel intranasali) che aumentano la biodisponibilità, prolungano la circolazione e migliorano la penetrazione tumorale, nonché sulla sperimentazione di sinergie con radioterapia e temozolomide per regimi a risparmio di dose. È questo divario traslazionale - tra biologia convincente e rilascio al bersaglio - che la letteratura moderna sta cercando di colmare.

In definitiva, la sfida scientifica è confermare in modelli preclinici standardizzati che le nanoforme di flavonoidi raggiungono concentrazioni efficaci nel tessuto tumorale e migliorano i risultati "duri" (volume, Ki-67, angiogenesi, sopravvivenza), identificare biomarcatori di risposta (incluse firme di microRNA ed effetti metabolici) e quindi trasferire i migliori candidati alle prime sperimentazioni cliniche come adiuvanti secondo gli standard attuali.

Chi è chi e come funziona

• Luteolina (prezzemolo, sedano, timo, menta): nei modelli di glioma, riduce le vie PI3K/AKT/mTOR, aumenta lo stress da ROS e la permeabilità mitocondriale, attiva le caspasi 3/8/12, sposta l'equilibrio dei mediatori lipidici verso le ceramidi (segnalazione antitumorale) e riduce S1P. Vi sono prove di un effetto sui microRNA (miR-124-3p, miR-17-3p) e sul regolatore Musashi della proteina legante l'RNA, che riduce indirettamente l'invasione e la resistenza ai farmaci. Nei topi, gli xenotrapianti di GBM si riducono di dimensioni senza perdita di peso o epatotossicità.
• Quercetina (cipolle, mele, frutti di bosco, cavolo): oltre all'effetto antiproliferativo, agisce in sinergia con la chemioterapia classica (in diversi modelli con cisplatino; nel glioma con temozolomide, riducendo la tossicità per il peso corporeo). Negli xenotrapianti, ha ridotto il volume tumorale, il Ki-67, inibito l'EMT (diminuzione di N-caderina, vimentina, β-catenina, ZEB1; aumento di E-caderina) e le nanoforme con quercetina hanno interrotto la neoangiogenesi tramite VEGFR2.
• Apigenina (camomilla, prezzemolo, sedano, timo): inibisce la migrazione e innesca l'apoptosi nelle cellule; nei modelli viventi, l'effetto è meno stabile. In uno studio, è stata ottenuta solo una risposta moderata contro il glioma C6; in un altro, l'apigenina ha agito come radiosensibilizzante, sopprimendo la glicolisi (HK, PFK, PK, LDH), riducendo GLUT1/3 e PKM2, e rendendo quindi le cellule più sensibili all'irradiazione di 8 Gy.

Quasi tutte queste molecole presentano lo stesso problema: scarsa solubilità, bassa biodisponibilità orale, rapida coniugazione nel fegato e scarsa penetrazione della barriera emato-encefalica. Per questo motivo, i ricercatori si stanno rivolgendo a tecnologie di somministrazione alternative, che sembrano funzionare.

Come vengono "consegnati" al bersaglio

• Nanoliposomi e micelle polimeriche (tra cui MPEG-PCL): stabilizzano la molecola, migliorano il profilo di distribuzione, aumentano l'assorbimento da parte delle cellule del glioma.
• Bilosomi e sistemi rivestiti di chitosano per via intranasale: aumentano la fluidità della membrana/il tempo di ritenzione nella cavità nasale e migliorano l'accesso al SNC, aggirando alcune barriere.
• Nanoparticelle di PLGA, “magnetoliposomi”, coniugati albumina/lattoferrina, ecc.: migliorano il trasporto attraverso la BBB e l’accumulo nel tumore; le singole piattaforme trasportano specificamente quercetina + inibitore metabolico (3-BP), che riduce l’angiogenesi e il volume del tumore nei topi.

Per essere onesti, si tratta ancora di studi preclinici. Nessuno dei composti è ancora stato sottoposto a studi randomizzati su pazienti affetti da gliomi e la comparabilità degli studi sugli animali è limitata da diversi design, dosaggi e durate. Ma ci sono alcuni indizi su cosa combinarli.

Cosa può migliorare l'effetto in futuro

• Le combinazioni con la radioterapia (apigenina come radiosensibilizzante) e con temozolomide/altri citostatici (quercetina/luteolina) rappresentano un'idea per testare regimi di risparmio della dose.
• Profilazione dei microRNA: è probabile che luteolina/apigenina alterino la "rete" di regolazione dei geni tumorali; l'omnica sistematica potrebbe suggerire target e biomarcatori di risposta.
• Modellazione PK/PD: aiuterà a selezionare regimi di dosaggio e “finestre” per mantenere le concentrazioni terapeutiche nel tessuto tumorale con rischi minimi.
• Standardizzazione dei modelli: oggi la diversità dei metodi rende difficile confrontare gli effetti tra gli studi; sono necessari protocolli con endpoint uniformi (volume, Ki-67, densità vascolare, sopravvivenza).

Infine, un'importante conclusione "terrena": bere camomilla o mangiare più prezzemolo è, certo, un bene, ma non una terapia per il glioma. Le concentrazioni efficaci negli esperimenti sono incomparabili a quelle fornite da una dieta regolare, e l'approccio basato sugli integratori alimentari presenta sia rischi che illusioni. Se queste molecole hanno un futuro clinico, allora lo faranno in nanoforme e in regimi di combinazione, e non come "farmaci naturali" indipendenti.

Riepilogo

Luteolina, quercetina e apigenina mostrano una convincente attività anti-glioma in linee cellulari e animali, ma il loro percorso verso la clinica è limitato dalla farmacocinetica e dalla barriera emato-encefalica. L'arsenale comprende già soluzioni tecnologiche per la somministrazione e combinazioni logiche con radioterapia/chemioterapia; il passo successivo sono studi preclinici e clinici ben progettati con biomarcatori di risposta.

Fonte: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E., et al. Polifenoli alimentari: luteolina, quercetina e apigenina come potenziali agenti terapeutici nel trattamento dei gliomi. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202