La terapia sperimentale potrebbe portare a un farmaco antivirale universale

Una terapia antivirale sperimentale ad ampio spettro è descritta su Science Translational Medicine: un set di 10 geni inducibili dall'interferone (ISG) viene somministrato alle cellule tramite mRNA in nanoparticelle lipidiche. Questa "attivazione" a breve termine delle proteine antivirali ha bloccato la replicazione dei virus in coltura cellulare e ha indebolito la malattia in criceti e topi infettati da influenza e SARS-CoV-2. L'effetto dura circa 3-4 giorni ed è concepito come strumento per una rapida protezione contro le epidemie di virus sconosciuti.

Sfondo

Perché un antivirale "universale"?
I farmaci e i vaccini classici di solito prendono di mira un virus e/o un ceppo specifico. Questo crea un "buco" nelle prime settimane di epidemie di nuovi patogeni e quando si manifesta la resistenza. Pertanto, c'è un crescente interesse per gli antivirali mirati all'ospite, farmaci che attivano o modificano i percorsi di difesa dell'ospite stesso, offrendo così un ampio spettro d'azione. Tali approcci sono potenzialmente più difficili da aggirare per le mutazioni virali e potrebbero funzionare finché non saranno disponibili farmaci e vaccini mirati.

La protezione dell'interferone e l'ISG costituiscono lo "scudo" naturale della cellula.
Gli interferoni di tipo I innescano l'espressione di centinaia di geni indotti dall'interferone (ISG), la cui azione combinata sopprime il virus in diverse fasi del ciclo vitale. Per molti ISG, i meccanismi sono noti (MxA, OAS/RNasi L, IFIT, ecc.), per alcuni sono ancora in fase di studio, ma il principio del "muro multifattoriale" è ben consolidato. L'idea di "attivare temporaneamente" il nucleo di questo programma in modo sintetico sembra logica.

Un "esperimento naturale" umano: deficit di ISG15.
Le osservazioni di persone con deficit ereditario di ISG15 hanno suggerito l'ipotesi centrale del nuovo lavoro: nelle cellule umane, l'assenza di ISG15 rimuove l'inibizione del regolatore USP18 e porta a un segnale IFN-I prolungato; tali cellule mostrano una maggiore resistenza a diversi virus (in coltura e su cellule primarie). Questo fenomeno differisce da quello osservato nei topi e mette in luce la specie-specificità della rete interferonica.

Perché un "cocktail" di mRNA di diversi ISG?
I singoli ISG agiscono su nodi diversi del ciclo virale; una combinazione di diversi geni fornisce teoricamente una barriera additiva/sinergica e riduce le possibilità che il virus "sfugga". Sono già stati descritti precedenti per l'ampio potenziale antivirale dei singoli ISG, ma l'espressione parallela di "decine" di ISG chiave è un tentativo di avvicinare la cellula allo stato fisiologico di "prontezza all'interferone" senza la somministrazione sistemica di IFN e i suoi effetti collaterali.

Somministrazione polmonare: perché è difficile e rilevante.
Per i virus respiratori, la protezione locale nelle vie aeree è ottimale. Le nanoparticelle lipidiche (LNP) sono una piattaforma comprovata per la somministrazione di mRNA, ma la via intranasale/inalatoria presenta requisiti specifici: stabilità durante l'aerosolizzazione, passaggio attraverso muco e tensioattivo, "regolazione" della composizione (ad esempio PEG-lipide) e via di somministrazione. Questo aspetto è stato oggetto di studi approfonditi negli ultimi anni.

In che modo questo nuovo lavoro si differenzia dai precedenti?
Gli autori di Science Translational Medicine hanno assemblato un cocktail multi-mRNA di 10 ISG in una singola formula LNP, lo hanno somministrato localmente nel tratto respiratorio dei roditori e hanno dimostrato uno "stato antivirale" ad ampio spettro a breve termine (circa 3-4 giorni) contro l'influenza e il SARS-CoV-2, sia a scopo profilattico che terapeutico nel modello. Concettualmente, questo rappresenta un ponte verso i primi giorni dell'epidemia, in assenza di una terapia specifica.

Limiti dell'approccio e interrogativi per il futuro.
Si tratta di un approccio ancora in fase preclinica (cellule, topi, criceti); sono necessari l'ottimizzazione della distribuzione ai polmoni, lo studio della tossicologia, la frequenza di "ricarica" della protezione senza eccessiva infiammazione e la compatibilità con la formazione dell'immunità adattativa. Il campo di ricerca diretto all'ospite è in fase di sviluppo, ma richiede un delicato equilibrio tra efficienza e sicurezza.

Un'idea ispirata da un raro difetto immunitario

La base è l'osservazione di persone con deficit di ISG15: il loro pathway dell'interferone di tipo I è cronicamente leggermente attivato e le loro cellule sono sorprendentemente resistenti a molti virus. Il team di Duchamp Bogunovic ha deciso di non disattivare ISG15 (che avrebbe avuto decine di effetti collaterali), ma di "attivare" selettivamente una dozzina di ISG chiave che forniscono la principale armatura antivirale.

Come funziona il prototipo

• Una nanoparticella lipidica contiene 10 mRNA che codificano ISG selezionati.
• Dopo essere entrati nelle cellule, sintetizzano per diverse ore o giorni dieci “guardiani” dell’immunità innata, creando uno stato antivirale temporaneo.
• Idea chiave: basso dosaggio ed espressione breve → minore infiammazione rispetto alle persone con difetto congenito ISG15, ma sufficiente a tenere a bada il virus.

Cosa è stato mostrato nell'opera

• In vitro: protezione delle cellule da vari virus; gli autori “non hanno ancora trovato un virus in grado di superare” tale barriera (attenzione: si tratta di colture cellulari).
• In vivo (roditori): somministrato a scopo profilattico sotto forma di gocce “nei polmoni attraverso il naso”, il farmaco ha ridotto la replicazione e la gravità della malattia durante l’influenza e l’infezione da SARS-CoV-2.
• Durata: circa 3-4 giorni di protezione; gli autori la posizionano come un “ponte” per i gruppi a rischio (operatori sanitari, case di cura, famiglie dei pazienti) nei primi giorni dell’epidemia.

Perché è importante?

La maggior parte dei farmaci e dei vaccini antivirali sono specifici per un singolo agente patogeno. L'approccio basato sul gene ospite-dipendente offre la possibilità di un ampio spettro d'azione, anche quando l'agente patogeno non è ancora stato identificato. Allo stesso tempo, l'attivazione temporanea della protezione innata non interferisce con la formazione della memoria (immunità adattativa) al virus stesso.

Limitazioni e questioni aperte

• Per ora, siamo in fase preclinica: cellule, topi, criceti. C'è ancora molta strada da fare per raggiungere le persone.
• La somministrazione ai polmoni rappresenta un ostacolo: dobbiamo migliorare l'efficienza delle nanoparticelle nel raggiungere le cellule giuste.
• Finestra di efficacia e sicurezza: quanto è stabile l'effetto contro diversi ceppi e famiglie di virus? Con quale frequenza è possibile "ricaricare" le difese senza un'infiammazione eccessiva?
• Conflitti di interessi e proprietà intellettuale: domanda di brevetto per la combinazione 10 ISG (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) e coinvolgimento dell'autore nella startup Lab11 Therapeutics.

Contesto: Perché "funziona" in questo modo?

Negli esseri umani con deficit di ISG15, le cellule mostrano un programma di risposta all'interferone potenziato e nessuna maggiore vulnerabilità ai virus (a differenza dei topi). Queste osservazioni hanno costituito la base dell'ipotesi: attivando moderatamente e brevemente il "core" della protezione dall'interferone (10 ISG), è possibile ottenere una barriera universale senza infiammazione cronica.

Cosa succederà adesso?

Gli autori definiscono la tecnologia come un candidato per i "primi giorni" della prossima pandemia: uno scudo universale mentre il mondo sviluppa vaccini e farmaci mirati. I passi immediati sono l'ottimizzazione della somministrazione, la valutazione della tossicologia e della durata della protezione, e quindi la discussione delle prime sperimentazioni sull'uomo. L'adozione su larga scala richiederà repliche indipendenti e un dialogo normativo.

Fonte: articolo di Science Translational Medicine (13 agosto 2025) e comunicato stampa del Columbia University Medical Center. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57