L’esercizio fisico come “ringiovanimento”: come l’attività fisica influenza l’orologio epigenetico

Un promettente articolo di revisione è stato pubblicato sulla rivista Aging (Albany, NY): l'esercizio fisico regolare e alti livelli di forma fisica (aerobica e di forza) sono associati a un rallentamento o addirittura a un'inversione della cosiddetta età epigenetica, un biomarcatore calcolato utilizzando i segni di metilazione del DNA. Inoltre, l'effetto è più evidente nel sangue e nel muscolo scheletrico e, negli studi di intervento, l'allenamento ha effettivamente spostato indietro l'orologio epigenetico in alcuni partecipanti. Ma la risposta è altamente individuale e dipende dall'organo, quindi il passo successivo dovrebbe essere protocolli personalizzati e standard di misurazione uniformi.

Sfondo

• Cos'è un "orologio epigenetico"? Si tratta di modelli matematici che stimano l'età biologica dei tessuti e del corpo basandosi sui modelli di metilazione del DNA (siti CpG). I più noti sono: l'orologio "universale" di Horvath/Hannum, il PhenoAge e il GrimAge "dipendenti dalla salute" (più fortemente associati al rischio di malattia e mortalità) e gli orologi tessuto-specifici (ad esempio, "muscolare"). La differenza tra età "epigenetica" ed età solare è chiamata accelerazione epigenetica: più - "più vecchio del normale", meno - "più giovane".
• Perché l'esercizio fisico può influenzarli? L'esercizio fisico altera l'infiammazione (↓PCR/IL-6), la biogenesi mitocondriale (tramite PGC-1α), lo stress ossidativo (↑Nrf2), il metabolismo (AMPK, insulina/IGF-1) e le miochine (ad esempio, l'irisina). Tutti questi percorsi sono collegati a enzimi regolatori epigenetici (DNA metiltransferasi, deacetilasi di tipo SIRT1), quindi l'esercizio fisico può "riprogrammare" la metilazione nei geni coinvolti nella resistenza allo stress, nel metabolismo e nell'infiammazione.
• Dati osservazionali (prima degli interventi): le persone attive e quelle con una maggiore forma fisica (VO₂max, forza) mostrano spesso una minore accelerazione epigenetica, soprattutto nel sangue e nel muscolo scheletrico. Tuttavia, il "comportamento sedentario passivo" è associato ad un'accelerazione dell'orologio anche in presenza di minuti di "allenamento" – la struttura complessiva della giornata è importante, non solo l'allenamento.
• Segnali di intervento: i programmi di allenamento aerobico e di resistenza (solitamente ≥8–12 settimane) hanno mostrato un cambiamento "più giovane" nell'orologio epigenetico in alcuni partecipanti, più pronunciato nel sangue e nei muscoli. Le persone con orologi inizialmente "più veloci" spesso rispondevano in modo più forte; l'effetto variava a seconda del tipo di orologio (ad esempio, PhenoAge/GrimAge rispondevano in modo diverso rispetto a Horvath).
• Specificità d'organo: perché i risultati non sempre corrispondono. L'orologio biologico è impostato su tessuti e risultati diversi; muscoli, grasso e fegato possono essere "ringiovaniti" in modo diverso. Ecco perché in alcuni studi cambia l'età epigenetica del sangue, e in altri il profilo muscolare, e questa non è una contraddizione, ma un riflesso della biologia locale.
• Dose e tipo di attività. La maggior parte delle prove supporta un'attività aerobica regolare da moderata a intensa (camminata veloce/corsa/bicicletta, intervalli) combinata con allenamento di forza 2-3 volte a settimana. Un volume eccessivo senza recupero potrebbe non fornire ulteriori benefici epigenetici (possibile effetto a U).
• Differenze individuali. Età, sesso, genetica, farmaci, dieta e persino l'orario dell'allenamento influenzano la risposta. Ci sono "responder" e "non-responder"; la personalizzazione in base alla forma iniziale e alle comorbilità è importante.
• Insidie metodologiche. La letteratura scientifica presenta una miriade di orologi, protocolli e metodi di registrazione dell'attività (questionari vs. accelerometri), nonché effetti batch tra laboratori e differenze nell'elaborazione dei dati metilomici. Ciò rende difficile il confronto tra studi e alimenta le richieste di standardizzazione.
• Ci avviciniamo gradualmente alla causalità. Le associazioni sembrano stabili, ma la causalità diretta deve essere confermata: programmi randomizzati, randomizzazione mendeliana e nuovi "orologi causali" (insiemi di CpG più strettamente associati al rischio di malattia) aiutano. È importante verificare se i CpG che influenzano gli esiti clinici cambiano.
• Un minimo pratico che non è più controverso.
  • Riduci il tempo sedentario aggiungendo brevi sessioni di movimento alla tua routine quotidiana.
  • 150–300 min/settimana di attività aerobica (può essere svolta a intervalli) + allenamento della forza 2–3 volte/settimana per grandi gruppi muscolari.
  • Il sonno, una dieta ricca di proteine e polifenoli e la gestione dello stress sono tutti fattori “moderatori” della risposta epigenetica all’esercizio fisico.
• Quale sarà il prossimo passo per i ricercatori? Ampi studi randomizzati controllati con protocolli uniformi, misurazioni multi-tessuto, confronto di diversi orologi, analisi dei "responder" e targeting dei pathway (SIRT1/AMPK/PGC-1α). Inoltre, interventi combinati (allenamento + nutrizione/sonno) e test di risultati clinici a lungo termine, non solo "invecchiamento in base all'orologio".

Di cosa tratta esattamente l'opera?

Gli autori (Tohoku, Waseda, Budapest/Pecs) hanno differenziato attentamente i termini:

• L'attività fisica è qualsiasi movimento che comporta un dispendio di energia (camminare, pulire).
• L'esercizio fisico è un'attività pianificata e strutturata finalizzata al raggiungimento di risultati (corsa, allenamento della forza, nuoto).
• La forma fisica è il risultato per il corpo (VO₂max, forza, ecc.).

Questa distinzione è importante: molte revisioni raggruppano tutto insieme e negli studi sull'invecchiamento gli effetti di queste tre "entità" sono diversi.

Cosa mostrano già i dati

• Studi osservazionali spesso rilevano che: più attività nel tempo libero e meno "sedentarietà" → invecchiamento epigenetico più lento. Allo stesso tempo, il "lavoro fisico pesante" sul lavoro può fornire un feedback, quindi è importante distinguere tra i contesti.
• Interventi di esercizio fisico (8 settimane o più) in studi su esseri umani e animali hanno mostrato un "ringiovanimento" epigenetico, principalmente nel sangue e nel muscolo scheletrico. Alcuni partecipanti con orologi biologici inizialmente "accelerati" hanno mostrato le inversioni più pronunciate.
• La forma fisica come indicatore. Un VO₂max più elevato, una soglia di ventilazione più elevata, la forza e altri parametri sono associati a una minore accelerazione epigenetica; gli atleti d'élite e le persone con elevata resistenza hanno spesso un'età epigenetica inferiore rispetto all'età del passaporto.
• Non solo muscoli. Nei modelli di ratto, i ceppi "ad alta forma fisica" presentavano anche profili epigenetici più giovani nel tessuto adiposo, nel miocardio e nel fegato, suggerendo che i benefici dell'esercizio fisico sono sistemici.

Perché è importante?

L'orologio epigenetico è uno dei biomarcatori più sensibili dell'età biologica: predice il rischio di malattie e la mortalità meglio del calendario. Se l'allenamento può rallentare/invertire questo orologio, allora non si tratta più solo di "resistenza e girovita", ma della potenziale estensione del periodo di vita in salute.

Sfumature e limitazioni

• L'eterogeneità è enorme. L'effetto dipende dall'organo, dal tipo di allenamento, dal dosaggio e dalla predisposizione individuale; i dati medi nascondono i "responder" e i "non-responder".
• Zoo metodologico. Studi diversi utilizzano orologi diversi (Horvath, GrimAge, PhenoAge, orologi "muscolari", ecc.), protocolli di allenamento diversi e metodi di registrazione dell'attività diversi (questionari vs. accelerometri), il che impedisce un confronto diretto. Sono necessari standard uniformi.
• La causalità deve ancora essere modificata. La revisione introduce il concetto di "orologi causali" (DamAge/AdaptAge): insiemi di siti CpG, i cui cambiamenti possono essere causali per la salute. Verificare se gli esercizi li "toccano" aiuterà a passare dalle associazioni al meccanismo.

Conclusione pratica già oggi

• Il movimento è una priorità. Esercizio aerobico regolare, moderato e a intervalli, più allenamento di forza 2-3 volte a settimana sono la ricetta base, che allo stesso tempo "fa la predica" al tuo orologio epigenetico.
• Il comportamento sedentario è il nemico. Ridurre i lunghi periodi di sedentarietà è di per sé associato a un invecchiamento epigenetico meno accelerato.
• L'accuratezza è importante. Se si desidera misurare l'effetto, è necessario scegliere laboratori/progetti che utilizzino le stesse ore e protocolli di formazione coerenti, altrimenti non ci sarà nulla da confrontare. (Gli autori chiedono esplicitamente la standardizzazione del design negli studi futuri.)

Cosa suggeriscono ora gli autori?

1. Standardizzare i metodi: valutazione dell'attività/forma, regimi di allenamento e selezione dell'orologio epigenetico.
2. Condurre ricerche su gruppi diversi (età, genere, etnia) e tenere conto anche delle risposte personali: quali orologi "tornano indietro" di più e perché.
3. Per comprendere i meccanismi: quali percorsi cellulari e siti CpG cambiano durante l'allenamento e in quali organi.

Fonte: Kawamura T., Higuchi M., Radak Z., Taki Y. L'esercizio fisico come geroprotettore: focalizzarsi sull'invecchiamento epigenetico. Aging (Albany NY), 8 luglio 2025. https://doi.org/10.18632/aging.206278