L'influenza e il COVID-19 possono "risvegliare" le cellule dormienti del cancro al seno nei polmoni

Un articolo pubblicato su Nature collega malattie infettive e oncologia con un filo diretto: i virus respiratori più comuni – influenza e SARS-CoV-2 – sono in grado di "risvegliare" le cellule tumorali mammarie disseminate, rimaste dormienti nei polmoni per anni dopo un trattamento efficace. Utilizzando modelli murini, gli autori hanno dimostrato che, pochi giorni dopo l'infezione, queste cellule perdono il loro fenotipo "dormiente", iniziano a dividersi e, in due settimane, sviluppano focolai metastatici. La chiave di questo cambiamento è il mediatore infiammatorio interleuchina-6 (IL-6). L'analisi della UK Biobank e del database Flatiron Health ha aggiunto un contesto umano: i "sopravvissuti" al cancro che avevano contratto il COVID-19 avevano un rischio quasi doppio di morire di cancro, e le pazienti con tumore al seno avevano un rischio maggiore di successiva rilevazione di metastasi nei polmoni.

Cosa hanno fatto esattamente?

• Abbiamo modellato le cellule disseminate "dormienti" (DCC) del cancro al seno nei polmoni sulla linea MMTV-Her2: singole cellule HER2⁺ mantengono un fenotipo mesenchimale "quieto" per anni e non si dividono praticamente mai. Abbiamo quindi infettato topi con il virus dell'influenza A o con il virus SARS-CoV-2 MA10 adattato al topo e monitorato il destino di queste cellule nel tempo.
• Il “risveglio” è stato misurato tramite un aumento del numero di cellule HER2⁺, la comparsa del marcatore di divisione Ki-67 e uno spostamento dalle caratteristiche mesenchimali (vimentina) a quelle più epiteliali (EpCAM).
• Abbiamo ripetuto l'esperimento sui topi knockout per IL6 per testare il ruolo causale dell'IL-6 e abbiamo analizzato il "background" immunitario nei polmoni, ovvero ciò che fanno le cellule T CD4⁺ e CD8⁺ dopo l'infezione.
• Nella “parte umana”, sono stati studiati due database: UK Biobank (sopravvissuti a vari tumori) e Flatiron Health (36.845 pazienti con tumore al seno) per comprendere come la storia del COVID-19 sia correlata al rischio di morte e metastasi polmonari.

Risultati e cifre chiave

• Nei topi: "risveglio" in pochi giorni. Dopo l'influenza e dopo la SARS-CoV-2, il numero di cellule HER2⁺ nei polmoni aumenta gradualmente entro il terzo e il nono giorno e in modo significativo entro il ventottesimo giorno; la proporzione di cellule Ki-67⁺ (in divisione) aumenta; il fenotipo passa da mesenchimale "quieto" a proliferativo. Tutte queste transizioni dipendono dall'IL-6: nei topi Il6-KO, non si verifica quasi alcun "aumento", sebbene il virus stesso si replichi nei polmoni in modo analogo.
• L'“architettura” immunitaria è contro di noi. Nel periodo post-virale, le cellule T CD4⁺ paradossalmente supportano il carico metastatico sopprimendo l'attivazione e la citotossicità delle cellule CD8⁺; le stesse cellule DCC interferiscono anche con la piena attivazione delle cellule T nel microambiente polmonare.
• Nell'uomo: segnale di rischio dopo COVID-19. Nella UK Biobank, tra i pazienti oncologici diagnosticati in un lontano passato (≥5 anni prima della pandemia), una PCR SARS-CoV-2 positiva è stata associata a un aumento della mortalità:
  - per tutte le cause: OR 4,50 (95% CI 3,49-5,81);
  - mortalità non COVID: OR 2,56 (1,86-3,51);
  - mortalità per cancro: OR 1,85 (1,14-3,02).
  L'effetto è stato massimo nei primi mesi dopo l'infezione (nella breve finestra di osservazione, l'OR per la mortalità per cancro è balzato a 8,24), per poi indebolirsi significativamente. In Flatiron Health, tra le donne con cancro al seno, una storia di COVID-19 è stata associata a un aumento del rischio di una successiva diagnosi di metastasi polmonari: HR 1,44 (1,01-2,05).

Perché è importante?

• Un nuovo meccanismo di ricaduta. Il lavoro dimostra che la "normale" infiammazione polmonare causata da virus potrebbe essere proprio il fattore scatenante che disattiva il programma di dormienza nelle singole cellule tumorali e ne libera la proliferazione. Questo spiega in parte l'eccesso di mortalità per cancro nei primi anni della pandemia, che non si limita ai ritardi nello screening e nel trattamento.
• Target preciso e finestra temporale. L'asse di segnalazione IL-6/STAT3 sembra essere cruciale proprio nella fase iniziale dopo l'infezione, suggerendo che i potenziali interventi preventivi dovrebbero essere mirati e tempestivi.

Cosa potrebbe significare in pratica

• Per i sopravvissuti al cancro
  • La prevenzione delle infezioni respiratorie (vaccinazione contro l'influenza e il COVID-19 secondo le raccomandazioni, prudenza stagionale, trattamento tempestivo) assume un significato ulteriore: non si tratta solo di protezione contro un decorso grave, ma anche di una potenziale riduzione del rischio di cancro nei mesi successivi alla malattia.
  • In caso di infezione pregressa, ha senso aumentare l'oncovigilanza nella breve finestra "post-infezione" (ad esempio, non posticipare visite/esami di controllo se sono già indicati secondo il piano).
• Per i medici e i sistemi sanitari:
  • Vi è motivo di prendere in considerazione la stratificazione del rischio nei sopravvissuti al cancro che hanno avuto di recente un'infezione virale e di testare la profilassi antinfiammatoria mirata negli studi clinici (anche con il blocco dell'IL-6), tenendo conto dei rischi e delle controindicazioni.
  • È importante non generalizzare i risultati a tutti e a tutto: stiamo parlando di gruppi a rischio e di un intervallo di tempo chiaro, e non di soppressione cronica dell'infiammazione.

Come si confronta questo dato con quello precedente?

È stato già sostenuto che l'infiammazione sia una "spinta" per le metastasi; la pandemia ha fornito un test "naturale" unico per questa ipotesi. Il nuovo articolo collega l'esperimento causale sui topi con coorti reali e indica l'IL-6 come nodo centrale. La popolare rivisitazione da parte della stessa rivista Nature e dei media specializzati sottolinea la stessa connessione tra meccanismo ed epidemiologia.

Restrizioni

• I modelli murini non sono equivalenti a quelli umani: le dosi del virus, i tempi e l'entità dell'effetto non possono essere trasferiti direttamente.
• UK Biobank e Flatiron sono studi osservazionali: sono possibili fattori confondenti residui (infezioni non contabilizzate nei “negativi”, differenze nell’accesso alle cure, ai test, alle vaccinazioni).
• L'attenzione è rivolta al cancro al seno e alle metastasi polmonari; altri tumori/organi richiedono test separati. Tuttavia, la coerenza dei segnali aumenta l'affidabilità del modello complessivo.

Cosa succederà adesso?

• Sperimentazioni cliniche di strategie sensibili al fattore tempo nei sopravvissuti al cancro da infezioni respiratorie: dai bloccanti dell'IL-6 ai protocolli di "sorveglianza avanzata" nei primi mesi.
• Affinamento dei biomarcatori del risveglio (IL-6, firme trascrizionali DCC, profili immunitari polmonari) e mappatura delle finestre di rischio in base al tempo trascorso dall'infezione.
• Verificare se il meccanismo si estende ad altri tumori e ad altri fattori scatenanti dell'infiammazione polmonare.

Fonte: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. Le infezioni virali respiratorie risvegliano le cellule metastatiche del cancro al seno nei polmoni. Nature (2025). (Online 30 luglio 2025). I principali risultati meccanicistici ed epidemiologici, tra cui il ruolo dell'IL-6, le valutazioni del rischio della UK Biobank e di Flatiron Health, sono riportati nell'articolo originale e ulteriormente discussi nell'editoriale di Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0