"Medicine viventi" per l'intestino: come gli ingegneri stanno trasformando i probiotici in biomateriali intelligenti per combattere le malattie infiammatorie intestinali (IBD)

La colite ulcerosa e il morbo di Crohn vengono trattati sempre più spesso, ma manca ancora una "soluzione" sicura, precisa, delicata e duratura. Una nuova revisione pubblicata su Theranostics suggerisce che i probiotici ingegnerizzati potrebbero essere un candidato: microrganismi vivi "confezionati" in gusci intelligenti o geneticamente modificati per secernere molecole antinfiammatorie e riparare la barriera mucosale. Gli autori sistematizzano decine di approcci, dagli idrogel che rispondono all'infiammazione ai batteri che rilasciano proteine terapeutiche, e li riducono attentamente a scenari pratici per i pazienti con malattie infiammatorie intestinali (IBD).

Contesto dello studio

Il GBD stima che oltre 6,8 milioni di persone in tutto il mondo soffrano di MICI e che l'incidenza continui ad aumentare nei paesi in rapida urbanizzazione. Ciò mette a dura prova il sistema sanitario e rende urgente trovare terapie a lungo termine più sicure e convenienti.

• Standard di cura e suoi limiti. I "pilastri" farmacologici oggi sono 5-ASA, GCS, immunomodulatori, farmaci biologici (anti-TNF, anti-integrina, anti-IL-12/23) e inibitori delle JAK. Tuttavia, alcuni pazienti non rispondono all'induzione, molti presentano una perdita di risposta e gli effetti collaterali sistemici e i costi rimangono un problema. Ciò spinge verso approcci ad azione locale e più delicati.
• Perché considerare il microbiota e la "riparazione" della barriera? Nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD) si osservano disbiosi, alterazione del muco e delle giunzioni strette dell'epitelio, iperattivazione di TLR/NF-κB e stress ossidativo. Da qui l'idea di una terapia che ripristini la barriera, moduli la risposta immunitaria e corregga la composizione microbica, un effetto potenzialmente positivo che probiotici ben progettati possono avere.
• Il problema della somministrazione di batteri vivi. Il tratto oro-intestinale è un ambiente ostile: acido, sali biliari, enzimi, uno strato di muco, trappole immunitarie. Senza protezione, gli agenti "vivi" muoiono o non raggiungono il colon nella quantità necessaria, quindi sono necessari trasportatori intelligenti resistenti al pH/bile e che si aprano esattamente nel sito dell'infiammazione.
• Cosa offrono i materiali e la biologia sintetica. Gli approcci moderni combinano:
  • Idrogel e capsule (alginato, pectina, HA, chitosano), compresi quelli sensibili a ROS/NO/H₂S, per “aprirsi” durante l’infiammazione;
  • Modifiche superficiali per una migliore adesione alla mucosa;
  • Ceppi geneticamente modificati ( E. coli Nissle, Lactobacillus/Lactococcus) che sintetizzano IL-10, fattori anti-TNF, enzimi antiossidanti, ecc.;
  • Piattaforme combinate: batteri + nanoparticelle/farmaco. Queste indicazioni sono sistematizzate nella revisione della Teranostica.
• Quadro normativo per i "biopreparati vivi". La traduzione clinica è incentrata sulla stabilità, sulla standardizzazione della produzione e sulla biosicurezza ("switch" genetici, controllo della colonizzazione). Per tali Prodotti Bioterapeutici Vivi (LBP), la FDA ha emanato raccomandazioni separate sulle informazioni CMC nelle fasi iniziali della ricerca, che stabiliscono i requisiti per la qualità e la tracciabilità dei ceppi.
• Qual è il vantaggio di questa revisione? Riunisce i diversi progressi nella scienza dei materiali e nella biologia sintetica in una mappa pratica del settore: quali meccanismi d'azione hanno i probiotici ingegnerizzati, quali vettori sono già efficaci nei modelli animali di malattie infiammatorie intestinali (IBD), quali colli di bottiglia (dose, durata della colonizzazione, sicurezza) ostacolano la transizione ai pazienti. Questo definisce l'agenda per ulteriori ricerche precliniche e cliniche.

Perché è importante?

I regimi terapeutici classici per le malattie infiammatorie intestinali (5-ASA, steroidi, anti-TNF, inibitori JAK) non sono efficaci per tutti e spesso causano effetti collaterali sistemici. I probiotici ingegnerizzati promettono una terapia locale, delicata e a lungo termine: i batteri colonizzano le aree infiammate, agiscono localmente e agiscono "a richiesta" quando i marcatori dell'infiammazione sono elevati.

Come i "materiali viventi" guariscono l'intestino

La revisione individua quattro meccanismi d'azione chiave:

• Immunomodulazione: spostamento della risposta verso citochine antinfiammatorie e Treg; indebolimento della segnalazione TLR/NF-κB.
• Effetto antiossidante: attivazione del percorso NRF2 e neutralizzazione delle ROS nei focolai infiammatori.
• Riparazione della barriera: rafforzamento delle giunzioni strette, stimolazione della produzione di mucine e acidi grassi a catena corta (SCFA).
• Controllo della microbiocenosi: soppressione dei patogeni mediante battericine e loro spostamento tramite competizione per l'adesione.

Strategie ingegneristiche: dai "Carapace" alla messa a punto genetica

1) Gusci e trasportatori intelligenti.
Idrogel prebiotici e polimerici proteggono i batteri dall'ambiente acido dello stomaco e li rilasciano solo nel colon. Esistono sistemi che "rilevano" NO, ROS o H₂S – molecole infiammatorie – e si aprono esattamente dove è necessaria la terapia. Vengono utilizzati alginato, acido ialuronico, pectina, chitosano, matrici fibrose e persino strutture stampate in 3D.

2) Modifiche superficiali.
Polisaccaridi e peptidi di adesione (coniugazioni biortogonali) vengono "cuciti" ai batteri, vengono applicati nanorivestimenti reattivi: questo aumenta la sopravvivenza, l'adesione mirata alla mucosa e il rilascio di metaboliti utili.

3) Ingegneria genetica.
I ceppi (spesso E. coli Nissle 1917, Lactobacillus/Lactococcus) sono configurati per sintetizzare IL-10, fattori anti-IL-1β/-TNF, enzimi antiossidanti, sensori dell'infiammazione e molecole che ripristinano l'equilibrio redox; nei modelli animali, questo riduce già l'attività della colite.

4) Piattaforme combinate.
Batteri + nanoparticelle/farmaco all'interno di una "capsula": ecco come si combinano gli effetti della terapia in vivo e del rilascio controllato del farmaco. In numerosi studi, il rivestimento di acido ialuronico indirizza la struttura specificamente verso la mucosa infiammata.

Quale è più vicino alla clinica?

Gli autori esaminano in dettaglio i prodotti commerciali multi-ceppo VSL#3® e LGG® come riferimento per la formulazione e la somministrazione (capsule, microcapsule, crioessiccazione) e li confrontano con assemblaggi ingegneristici più "avanzati". L'idea è di trasferire le soluzioni sviluppate per stabilità e dosaggio a una nuova generazione di biomateriali viventi.

Problemi che devono ancora essere risolti

• Stabilità e dosaggio: mantenere la vitalità, controllare la colonizzazione e garantire una dose riproducibile a ogni somministrazione.
• Precisione e sicurezza. Elimina il trasferimento genico orizzontale, gli effetti immunitari imprevedibili e la disbiosi.
• Produzione e regolamentazione. Processi "puliti" scalabili e conformità per i prodotti bioterapeutici vivi (LBP): senza questi, la traduzione clinica sarà lenta. La revisione suggerisce soluzioni specifiche: standard di coltivazione, tracciamento dei ceppi, "interruttori di sicurezza".

Dove sta andando il campo?

La tendenza è chiara: un passaggio dai probiotici simili a integratori alimentari a "farmaci viventi" progettati razionalmente, supportati da materiali e biologia sintetica. All'orizzonte si profilano cocktail personalizzati per il microbiota del paziente, ceppi sensoriali che attivano la terapia solo quando l'infiammazione si intensifica e piattaforme "batterio-vettore + farmaco" in grado di mantenere la remissione per mesi.

Fonte: Sang G. et al. Biomateriali ingegnerizzati a base di probiotici per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali. Teranostics. 2025;15(8):3289-3315. doi:10.7150/thno.103983