Pancreas ↔ ippocampo: trovato il "pendolo" dell'umore giorno-notte

I ricercatori hanno descritto un nuovo ciclo di feedback tra pancreas e ippocampo che regola le variazioni circadiane nel comportamento associate a depressione e mania. Nelle persone con disturbo bipolare, le isole pancreatiche iPSC hanno mostrato un difetto nella secrezione di insulina associato a un'aumentata espressione del gene RORβ. E l'aumento artificiale di RORβ nelle cellule β del topo ha indotto risposte "depressive" durante il giorno e risposte "simili alla mania" di notte, attraverso variazioni dell'insulina e dell'attività neuronale ippocampale. Gli autori propongono un modello "pancreas↔ippocampo" in cui il metabolismo e l'orologio circadiano lavorano insieme per influenzare il comportamento. Lo studio è pubblicato sulla rivista Nature Neuroscience.

Sfondo

Nel disturbo bipolare (BD), i disturbi metabolici sono molto comuni: insulino-resistenza, diabete, fluttuazioni dell'appetito e del peso corporeo. Allo stesso tempo, il BD è caratterizzato da fluttuazioni quotidiane del sonno, dell'energia e dell'umore. La connessione è evidente, ma un meccanismo che colleghi direttamente il metabolismo e il "ritmo" cerebrale è stato a lungo trascurato.

• L'insulina agisce sul cervello. I recettori dell'insulina si trovano nell'ippocampo; l'ormone può alterare l'eccitabilità neuronale e la plasticità sinaptica. Tuttavia, non era ancora chiaro se il ritmo della secrezione di insulina da parte del pancreas potesse "pompare" l'umore lungo un ciclo circadiano.
• L'ippocampo non è solo responsabile della memoria. Oltre alla memoria, è coinvolto nella regolazione delle emozioni e dello stress. Squilibri nell'attività di questa rete sono stati collegati a stati depressivi e maniacali, ma la fonte della "spinta metabolica" periferica responsabile di questi cambiamenti non era evidente.
• Orologio e fattore di trascrizione RORβ. I geni circadiani coordinano i ritmi nei tessuti. RORβ è un fattore di trascrizione "orologio"; il suo ruolo nelle cellule β pancreatiche e la possibile influenza sul comportamento attraverso l'insulina sono in gran parte sconosciuti.
• Spazio vuoto principale. Non mostrato:
  1. che un difetto nelle cellule β (e non solo nel cervello) può causare cambiamenti giorno-notte nel comportamento emotivo;
  2. che esiste un ciclo di feedback tra il pancreas e l'ippocampo (pancreas → insulina → ippocampo → risposta → successiva secrezione di insulina).

L'idea dell'opera

• Per verificare se una percentuale di pazienti affetti da disturbo bipolare presenta prove cellulari di secrezione di insulina difettosa (su isole iPSC).
• Per modellare nei topi un potenziamento selettivo di RORβ nelle cellule β, per vedere se ciò inducesse variazioni diurne prevedibili nell'insulina, alterasse l'eccitabilità dell'ippocampo e portasse a fenotipi comportamentali depressivi/maniacali.
• Per testare l'idea di un circuito bidirezionale "pancreas ↔ ippocampo" che potrebbe spiegare gli sbalzi d'umore diurni nel disturbo bipolare.

In altre parole, gli autori colmano il divario tra le osservazioni cliniche (comorbilità metaboliche e disturbi circadiani nel disturbo bipolare) e un meccanismo specifico mediante il quale i ritmi dell'insulina del pancreas sono in grado di ristrutturare l'attività dell'ippocampo e, di conseguenza, il comportamento.

Cosa hanno fatto esattamente?

• Nei modelli cellulari (isolotti iPSC) di pazienti affetti da disturbo bipolare, è stata riscontrata una carenza di insulina e la sua associazione con un aumento di RORβ.
• Nei topi, un aumento locale di RORβ nelle cellule β durante il giorno ha ridotto il rilascio di insulina → iperattività dell'ippocampo e comportamento di tipo depressivo; questo cambiamento ha avuto un effetto ritardato durante la notte: l'insulina è aumentata, i neuroni dell'ippocampo si sono "acquietati", sono comparse reazioni di tipo maniacale.
• Il risultato è un ciclo bidirezionale: il pancreas regola l'ippocampo attraverso l'insulina e lo stato dell'ippocampo modifica la successiva secrezione di insulina, determinando un'inversione del comportamento giorno-notte.

Perché è importante?

Il legame tra psichiatria e metabolismo è noto da tempo: l'insulino-resistenza e il diabete sono più comuni nel disturbo bipolare, e i disturbi del ritmo circadiano sono uno dei "volti" della malattia. Il nuovo lavoro suggerisce un collegamento meccanicistico: l'ormone insulina e l'orologio che sincronizza la periferia e il cervello. Questo aiuta a spiegare perché alcuni pazienti sperimentano "onde" dell'umore a seconda dell'ora del giorno.

Come si inserisce tutto questo nella biologia nota?

• Insulina e memoria. I recettori dell'insulina sono presenti nell'ippocampo; la segnalazione dell'insulina è coinvolta nella plasticità e nella codifica della memoria. I disturbi metabolici influenzano i circuiti ippocampali e la cognizione.
• Fattori circadiani e umore. Diversi fattori di trascrizione "dell'orologio" sono già stati collegati alle fluttuazioni diurne dell'umore; il fatto che il circuito coinvolga anche un ormone periferico contribuisce a completare il quadro generale.
• Risultati paralleli: modelli correlati hanno manipolato la secrezione di insulina (ad esempio, tramite Syt7) e hanno riscontrato simili fluttuazioni giorno-notte nel comportamento emotivo, un supporto indiretto per la “leva metabolica” dell’umore.

Cosa non significa

• Si tratta di dati preclinici: modelli cellulari e topi. È troppo presto per parlare di "trattamento del disturbo bipolare con insulina" o "inibitori/agonisti del RORβ" negli esseri umani. È necessaria una conferma nei pazienti: i sottogruppi di pazienti con disturbo bipolare presentano disturbi stabili del ritmo insulinico correlati all'attività ippocampale e alle oscillazioni dell'umore quotidiane?

Possibili implicazioni pratiche (se l'ipotesi regge all'esame)

• Tempistica della terapia. Considerare l'orario della giornata quando si prescrivono farmaci e interventi comportamentali; adattare il regime di sonno, luce e alimentazione come parte del trattamento.
• Screening metabolico nel disturbo bipolare: la resistenza all'insulina e i ritmi sonno-alimentazione alterati sono potenziali obiettivi per la stabilizzazione dell'affetto.

Conclusione

L' articolo di Nature Neuroscience propone un'idea audace: l'insulina prodotta dal pancreas e dai neuroni dell'ippocampo formano un circuito di feedback che influenza l'umore ogni ora. Se il circuito venisse confermato negli esseri umani, potrebbe spiegare alcune delle comorbilità metaboliche nel disturbo bipolare e suggerire nuove aree di applicazione, dalla tempistica della terapia a target nell'asse metabolismo↔cervello.