Paracetamolo in gravidanza e rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini

Una revisione sistematica che utilizza il rigoroso protocollo Navigation Guide è stata pubblicata su Environmental Health (14 agosto 2025): gli autori hanno valutato l'associazione tra l'uso prenatale di paracetamolo (acetaminofene) e lo sviluppo neurologico nei bambini. Dei 46 studi selezionati, la maggior parte ha mostrato un'associazione positiva con il rischio di ADHD, ASD e altri NDD (disturbi del neurosviluppo); inoltre, gli studi di qualità superiore hanno riscontrato più spesso una correlazione. Non è stata eseguita una meta-analisi a causa dell'eterogeneità, ma la conclusione generale è che i dati sono coerenti con un aumento del rischio e richiedono un approccio restrittivo per l'uso durante la gravidanza (dose minima efficace, ciclo di trattamento più breve, per motivi medici).

Sfondo

Perché esiste un dibattito sul paracetamolo in gravidanza?
Il paracetamolo (acetaminofene, APAP) è l'antidolorifico e antipiretico più ampiamente utilizzato nelle donne in gravidanza; è utilizzato da molte donne in tutto il mondo. Tuttavia, alcuni studi epidemiologici hanno riscontrato per molti anni un legame tra l'uso prenatale di APAP e un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini (principalmente ADHD e ASD), mentre altri non hanno confermato tale legame. Quindi la questione è tra i rischi di dolore/febbre non trattati e i rischi ipotetici del farmaco, il che richiede una valutazione equilibrata e trasparente della totalità delle prove.

Cosa hanno dimostrato i principali studi osservazionali?

• Diversi ampi studi di coorte hanno riportato un'associazione tra l'uso di APAP durante la gravidanza e un aumento del rischio di problemi comportamentali/ADHD nei bambini (JAMA Pediatrics, 2014, ne è un esempio classico). Più recentemente, studi sui biomarcatori hanno collegato i livelli di metaboliti di APAP nel sangue del cordone ombelicale al rischio di ADHD e ASD in modo dose-risposta. Questi studi hanno accresciuto l'attenzione sull'argomento perché sono meno dipendenti dal bias di richiamo.
• Allo stesso tempo, le analisi di controllo tra fratelli (2024) non hanno trovato alcuna associazione tra l'uso prenatale di APAP e il rischio di ADHD/ASD/disabilità intellettiva, indicando un possibile ruolo dei fattori confondenti familiari (genetica, ambiente, motivi per l'assunzione del farmaco). Ciò evidenzia che i risultati dipendono dalla progettazione e dal controllo dei fattori confondenti.

Possibili meccanismi (perché è possibile?)
L'APAP attraversa liberamente la placenta e la barriera emato-encefalica; il suo metabolismo viene alterato durante la gravidanza, il che potrebbe teoricamente influenzare la vulnerabilità fetale. Vengono discussi i meccanismi attraverso effetti endocrini, stress ossidativo ed effetti sui trofoblasti placentari; modelli preclinici forniscono una plausibilità biologica per questo.

Perché è importante come riassumere esattamente le prove
La metodologia della Guida di Navigazione (che trasferisce le "regole" della medicina basata sulle prove all'epidemiologia ambientale/riproduttiva) specifica il protocollo di pre-registrazione, la ricerca sistematica, una rigorosa valutazione del rischio di bias e la separazione della parte scientifica dai valori/preferenze. Ciò riduce l'arbitrarietà delle revisioni "narrative" e rende le conclusioni più riproducibili.

Cosa aggiunge la nuova revisione alla Salute Ambientale (2025)
Gli autori hanno condotto una ricerca sistematica (febbraio 2025), hanno incluso 46 studi originali e, a causa della significativa eterogeneità, hanno eseguito una sintesi qualitativa senza meta-analisi. Conclusione: il quadro generale è coerente con un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini con uso prenatale di APAP, con studi di qualità più elevata più propensi a trovare un'associazione. In pratica, si raccomanda un approccio precauzionale: utilizzare il paracetamolo solo quando indicato, alla dose efficace più bassa e per il ciclo più breve.

Come si concilia questo con le linee guida cliniche?
Le società professionali (ad esempio, l'ACOG) sottolineano la mancanza di una comprovata relazione causa-effetto con l'uso "giudizioso" dell'APAP e lo considerano ancora l'analgesico/antipiretico preferito in gravidanza, con una scelta informata e il consulto con un medico. La posizione consensuale oggi è: non automedicarsi, ma non tollerare febbre/dolore pericolosi; se necessario, brevemente e a una dose minima.

Conclusione di contesto
Il campo rimane controverso: ci sono segnali da studi di coorte e biomarcatori a favore di un'associazione, e c'è un "nullo" con stretto controllo per i fattori familiari. Una nuova revisione sistematica della Guida di navigazione formula chiaramente la conclusione: ora è appropriata cautela, in parallelo, sono necessarie coorti prospettiche multicentriche con misurazione precisa di dose/durata e biomarcatori, nonché disegni che riducano al minimo il confondimento per indicazione.

Cosa hanno fatto esattamente?

I ricercatori hanno condotto un funnel di ricerca e screening (PubMed fino al 25.02.2025 + verifica in Web of Science/Google Scholar), includendo solo studi osservazionali originali su esseri umani sull'esposizione "paracetamolo in gravidanza → neurosviluppo del bambino". La qualità e il rischio di errori sistematici sono stati valutati secondo la scala Navigation Guide/GRADE (cecità, misurazione dell'esposizione/esito, fattori confondenti, reporting selettivo, ecc.). A causa dell'eterogeneità dei disegni e delle metriche, gli autori hanno condotto una sintesi qualitativa anziché una meta-analisi.

Risultati chiave

• Nel campione finale sono stati inclusi quarantasei studi; di questi, 27 hanno riportato un'associazione positiva significativa (più NRR nei bambini con uso prenatale di paracetamolo), 9 hanno riportato un'associazione nulla e 4 hanno riportato un'associazione negativa (protettiva).
• Predittore di qualità: gli autori hanno valutato gli studi di alta qualità come più propensi a mostrare un'associazione rispetto agli studi con un rischio più elevato di errori sistematici (ad esempio, le indagini retrospettive dopo la diagnosi di un bambino sono soggette a bias di richiamo).
• Riassunto della revisione: i dati sono coerenti con l'associazione "paracetamolo in gravidanza → ↑ rischio di reazioni avverse al farmaco nella prole" (inclusi ADHD e ASD). Gli autori suggeriscono misure pratiche immediate per informare le donne in gravidanza: usare il farmaco solo come indicato, alla dose minima e per il ciclo più breve.

Perché è importante?

Il paracetamolo è l'analgesico/antipiretico da banco più comunemente usato durante la gravidanza (oltre il 50-60% delle donne incinte dichiara di assumerlo). Nonostante il linguaggio rassicurante di lunga data sulla "sicurezza", donne incinte e medici stanno ricevendo segnali contrastanti. La nuova valutazione della Navigation Guide è un quadro trasparente e strutturato per le evidenze osservazionali che rafforza l'orientamento precauzionale: il principio di precauzione fino alla definitiva chiarezza causale.

Contesto: perché le opinioni differiscono

• Nel 2021, un gruppo di esperti ha chiesto precauzioni riguardo al paracetamolo in gravidanza (dosi/tempi minimi, come indicato).
• Le società professionali, tra cui l'ACOG, hanno risposto sottolineando la mancanza di una comprovata relazione causa-effetto con l'uso "prudente" e non hanno modificato le linee guida cliniche, citando i rischi delle alternative (febbre, dolore).
• Aggiungiamo che anche alcune ampie coorti e analisi di fratelli hanno prodotto risultati nulli, sollevando il problema del confondimento dovuto all'indicazione (ad esempio, il motivo stesso del ricovero: infezione/febbre). Questo è un altro motivo per cui gli autori della presente revisione sono preoccupati per la valutazione della qualità e la triangolazione di diverse tipologie di studi.

Cosa significa questo in pratica?

• Non automedicarsi. Qualsiasi farmaco durante la gravidanza deve essere assunto dopo aver consultato un medico.
• Se il paracetamolo è realmente necessario per le indicazioni (febbre, dolore intenso), attenersi ai principi della dose minima efficace e del ciclo terapeutico più breve. Ciò è coerente sia con la posizione di "precauzione" sia con le attuali raccomandazioni.
• In caso di dolore cronico/mal di testa ricorrenti, è opportuno discutere con il proprio ostetrico/ginecologo strategie e alternative non farmacologiche.

Restrizioni

Si tratta di una revisione sistematica di studi osservazionali: rafforza la coerenza delle prove, ma non dimostra la causalità. Gli autori hanno deliberatamente evitato la meta-analisi a causa dell'eterogeneità di esposizione/esito e delle differenze nel controllo dei fattori confondenti; la conclusione finale si basa sulla valutazione qualitativa e sul rischio di bias. Sono necessarie coorti prospettiche con biomarcatori, una migliore misurazione di dose/durata e disegni analitici che riducano il confondimento per indicazione.

Fonte: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA et al. Valutazione delle prove sull'uso di paracetamolo e disturbi dello sviluppo neurologico utilizzando la metodologia Navigation Guide, Environmental Health, 14 agosto 2025 (accesso libero). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0