Placebo aperto in clinica: pochi benefici, grandi aspettative

Si può dire onestamente a un paziente: "Questo è un placebo", dargli una capsula... e ottenere comunque un beneficio? Una recente meta-analisi pubblicata su Scientific Reports ha raccolto 60 studi randomizzati in aperto con placebo (OLP) e ha fornito la risposta più completa fino ad oggi: in media, gli OLP producono un effetto piccolo ma statisticamente significativo su un'ampia gamma di risultati. L'effetto è più forte nei pazienti clinici e quasi esclusivamente sulle autovalutazioni, mentre l'effetto sulle metriche oggettive (misure fisiologiche/comportamentali) è minimo e inconcludente.

Sfondo

Il classico effetto placebo in ambito clinico si è sempre scontrato con l'etica: non si può ingannare un paziente per alleviare i sintomi e, senza "mascheramento", i placebo non sembrano funzionare. In questo contesto, è emersa l'idea di un placebo in aperto (OLP): somministrare capsule o un rituale di trattamento, informando onestamente il paziente che non contengono alcun principio attivo, ma spiegando come le aspettative, i riflessi condizionati e il rituale stesso possano innescare meccanismi naturali di sollievo. Negli ultimi 10-15 anni, sono stati pubblicati decine di piccoli RCT sull'OLP per lombalgia, sindrome dell'intestino irritabile, rinite allergica, insonnia, vampate di calore, ansia e affaticamento. Lo schema dei risultati si ripete: i sintomi autovalutati migliorano, a volte in modo evidente, ma i marcatori oggettivi (ormoni, livelli di estrogeni, funzionalità polmonare, ecc.) cambiano poco o in modo incoerente. A causa di campioni di piccole dimensioni, qualità variabile delle istruzioni e controlli eterogenei, il campo è rimasto "vago": non era chiaro quale fosse l'effettiva dimensione dell'effetto, chi avesse avuto un effetto maggiore (pazienti clinici o volontari sani), quale ruolo avesse la suggestività delle spiegazioni e per quali esiti (soggettivi vs. oggettivi) ci si dovesse aspettare un beneficio. Ciò ha creato la richiesta di una meta-analisi aggiornata e di grandi dimensioni: raccogliere tutti gli RCT OLP, separarli per tipologia di popolazione e di esiti, valutare il rischio di errori sistematici e capire dove un "placebo onesto" sia uno strumento significativo ed etico e dove non ci si possa aspettare nulla da esso.

La cosa principale è nei numeri

• La revisione ha incluso 60 RCT / 63 confronti (≈4,6 mila partecipanti), la ricerca è stata condotta in 8 database fino al 9 novembre 2023, il protocollo è stato registrato in PROSPERO e progettato secondo PRISMA-2020.
• Effetto complessivo dell'OLP: SMD 0,35 (95% CI 0,26-0,44; p<0,0001; I²≈53%) - piccolo ma stabile.
• Campioni clinici vs. non clinici: SMD 0,47 vs. 0,29 - la differenza è significativa (gli OLP "funzionano" di più nei pazienti).
• Autovalutazioni vs. risultati oggettivi: SMD 0,39 vs. 0,09, ovvero l'effetto risiede quasi interamente nelle autovalutazioni dei sintomi e sugli indicatori "duri" è prossimo allo zero.
• La suggestionabilità dell'istruzione (il modo vivido in cui è stato spiegato ai partecipanti il potere del placebo) ne attenua l'effetto: senza la motivazione "ispiratrice", non si sono ottenuti risultati, con essa - sì, sebbene formalmente le differenze tra i livelli di suggestionabilità non abbiano raggiunto la significatività. Gli intervalli predittivi per "alta suggestionabilità" non includevano quasi lo zero.
• Il tipo di controllo (attesa, terapia abituale, placebo nascosto, nessun trattamento) non ha influenzato in modo sostanziale l'entità dell'effetto: sono stati osservati ovunque effetti significativi di piccola-media entità.

Novità? Per la prima volta, gli autori hanno confrontato direttamente l'efficacia dell'OLP tra gruppi clinici e non clinici e tra diverse forme di outcome. Precedenti meta-analisi consideravano queste sezioni separatamente o non le combinavano in un unico modello. In questo caso, grazie all'aumento della base di test, è stato possibile testare entrambe le ipotesi contemporaneamente e confermare che il "placebo onesto" è particolarmente sensibile a chi e come misuriamo.

Come è stato fatto (e perché il metodo è importante)

• Abbiamo raccolto studi RCT sull'OLP dal 2001 al 2023: da dolore, ansia e rinite allergica ad affaticamento e stress accademico; 37 studi non clinici e 23 studi clinici, durata da 1 a 90 giorni (mediana 7). I resoconti personali e gli esiti oggettivi sono stati analizzati separatamente; l'eterogeneità è moderata.
• Abbiamo verificato la presenza di bias di pubblicazione (funnel plot, test di Egger - nessuna evidenza di bias di pubblicazione sistematico; Fail-Safe-N ≈ 3111). Abbiamo eseguito analisi sensibili: abbiamo escluso valori anomali e studi con un alto rischio di errore sistematico e abbiamo anche calcolato un modello a tre livelli (gli effetti sono annidati negli studi) - le conclusioni sono state confermate.

Cosa significa questo per la pratica?

• Dove è appropriato provare l'OLP:
  • condizioni con sintomi principali secondo l'autovalutazione (dolore, ansia, stanchezza, disturbi funzionali),
  • quando l'inganno è inaccettabile, ma si desidera utilizzare le aspettative/rituale del trattamento senza un conflitto etico,
  • come aggiunta alla cura standard (TAU), e non al suo posto.
• Come presentare un “placebo onesto”:
  • istruzioni ponderate (il placebo innesca meccanismi naturali, non è necessario un atteggiamento positivo, l’impegno è importante),
  • rituale e formato (compressa/capsula/spray) - come ancore di aspettative,
  • trasparenza e processo decisionale condiviso con il paziente.

Eppure non bisogna farsi illusioni. Laddove i risultati sono oggettivi (ormoni, fasi, fisiologia), nel complesso, nei diversi campi della meta-analisi, gli OLP non cambiano quasi nulla. Non si tratta di "magia senza principio attivo", ma di gestione delle aspettative e dell'attenzione, che è più pronunciata sul versante soggettivo dell'esperienza della malattia.

Limitazioni di cui gli autori stessi scrivono onestamente

• Campioni di piccole dimensioni in molti RCT ⇒ rischio di "effetto studio ridotto". Sono necessari studi ampi e lunghi, soprattutto nei gruppi clinici.
• La mancanza di cecità per l'OLP e la prevalenza dell'auto-segnalazione aumentano il rischio di bias, anche con una buona progettazione.
• Ripetibilità e indipendenza: una parte significativa del lavoro proviene dagli stessi team di ricerca; il settore necessita di più gruppi indipendenti.

Dove dovrebbero guardare i ricercatori in futuro?

• Risultati più oggettivi negli studi clinici randomizzati controllati sull'OLP (sonno, attività, biomarcatori).
• Test sulla sostenibilità dell'effetto (follow-up dopo mesi), e non solo "oggi-domani".
• Confronto tra "placebo onesto" e attività ritualizzate (respirazione, diario, rituali digitali) per distinguere il contributo dell'istruzione da quello del rituale.

Conclusione

"Placebo senza inganni" non è un trucco, ma un'opera tecnologica con aspettative. Allevia davvero i sintomi soggettivi, soprattutto nei pazienti, se presentato con una spiegazione chiara e rispettosa. Ma non aspettatevi miracoli negli indicatori oggettivi: qui il "placebo onesto" è ancora debole.

Fonte: Fendel JC et al. Effetti dei placebo in aperto su popolazioni e risultati: una revisione sistematica aggiornata e una meta-analisi di studi clinici randomizzati. Scientific Reports, 15 agosto 2025. Accesso libero. https://doi.org/10.1038/s41598-025-14895-z