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Recettori del gusto amaro (TAS2R): nuovi obiettivi per il trattamento dell'asma, del parto pretermine e del cancro
Ultima recensione: 18.08.2025

I recettori del gusto amaro non si trovano solo sulla lingua e non sono presenti solo per il "bleah, non è gustoso". A quanto pare, questi sensori (famiglia TAS2R) sono presenti in tutto il corpo, dall'intestino e dalle vie respiratorie alla muscolatura liscia dei vasi sanguigni, e partecipano alla regolazione delle risposte immunitarie, del metabolismo e persino della divisione cellulare. Ecco perché oggi sono seriamente considerati nuovi bersagli per il trattamento di malattie neurodegenerative, asma, oncologia e altro ancora. Questa è la conclusione di un'ampia revisione pubblicata sulla rivista Theranostics.
Perché è importante?
Lo stesso "sensore di pericolo" molecolare è incorporato in organi barriera chiave. Ciò significa che può essere manipolato farmacologicamente, sia tramite agonisti diretti di TAS2R sia tramite vettori di farmaci "intelligenti" che prendono di mira questi recettori. Questo approccio apre simultaneamente nuove strategie antinfiammatorie, broncodilatatrici, tocolitiche e antitumorali, con una probabilità di essere mirate e con una bassa tossicità sistemica.
Cosa sono questi recettori e dove cercarli?
I TAS2R sono recettori della classe GPCR (sette eliche transmembrana); circa 25 geni di questa famiglia sono stati descritti nell'uomo. Alcuni di essi sono "poligami" e riconoscono decine di molecole amare, altri sono molto selettivi. E, soprattutto, sono espressi ben oltre le papille gustative: nell'epitelio intestinale, nelle vie respiratorie, nelle gengive, ecc.
Le mucose contengono speciali cellule chemiosensibili (SCC) e "cellule a ciuffo" che trasportano proteine di segnalazione del gusto: riconoscono allergeni e microbi, innescano la risposta immunitaria innata e contribuiscono a regolare il microbioma e la risposta immunitaria di tipo II nell'intestino. In parole povere, si tratta di sensori di "sporcizia e minaccia" incorporati nelle barriere del corpo.
Cosa si sapeva già?
- Nelle vie aeree, l'attivazione di TAS2R sulla muscolatura liscia determina una rapida segnalazione del Ca²⁺, l'apertura dei canali del K⁺ e il rilassamento bronchiale, mentre sull'epitelio ciliato, un aumento della clearance ciliare e degli effetti antimicrobici.
- Nella mucosa intestinale e respiratoria, le cellule a ciuffo/cellule chemiosensoriali che utilizzano la segnalazione del gusto innescano la risposta immunitaria innata e regolano le interazioni con il microbiota.
- Nella muscolatura liscia uterina, l'attivazione del singolo TAS2R blocca l'ingresso di Ca²⁺ e inibisce le contrazioni.
- In numerosi tumori, l'elevata espressione di alcuni TAS2R è associata a una migliore sopravvivenza e la loro stimolazione nei modelli cellulari/animali innesca l'apoptosi e riduce la migrazione, l'invasione, la staminalità (caratteri CSC) e la resistenza ai farmaci.
- I polimorfismi (ad esempio, TAS2R38) sono associati alla variabilità dell'immunità innata delle vie respiratorie superiori e alla suscettibilità alle infezioni, suggerendo una personalizzazione.
Cosa non è ancora chiaro?
Il quadro era ancora frammentato: diversi sottotipi di TAS2R, tessuti e modelli diversi mostravano effetti eterogenei. Era necessaria una revisione che:
- collegherà i meccanismi (cascate di segnalazione comuni, interazione con MAPK/ERK, Akt, percorsi apoptotici mitocondriali, NO/cGMP),
- confrontare le funzioni specifiche dei tessuti (broncospasmo, tocolisi, immunomodulazione, effetti barriera),
- riunirà in un unico luogo aree terapeutiche precliniche (asma/BPCO, parto prematuro, oncologia, neurodegenerazione) e tecnologie di somministrazione mirata (nano targeting dei sottotipi TAS2R).
Perché la clinica ha bisogno di questo: diverse direzioni
Neurodegenerazione. Nel sistema nervoso centrale, l'infiammazione cronica e lo stress ossidativo alimentano la morte neuronale nell'Alzheimer e nel Parkinson. La revisione suggerisce che l'attivazione di TAS2R possa interferire con queste vie di segnalazione; vengono anche prese in considerazione strategie per la somministrazione mirata di farmaci "tramite" TAS2R. Si tratta di un tema ancora in fase di studio, ma che sta guadagnando slancio.
Parto prematuro. Una linea molto insolita: l'attivazione dei recettori dell'amaro nel miometrio (muscolo uterino) rilassa bruscamente l'utero già contratto, bloccando i segnali del calcio: negli esperimenti sui topi, l'effetto è stato più forte di quello degli attuali tocolitici. L'idea è di creare una nuova classe di farmaci per la prevenzione del parto prematuro, mirati al recettore TAS2R.
Oncologia.
- Nel carcinoma squamocellulare della testa e del collo, gli agonisti del recettore amaro (TAS2R) aumentano il calcio intracellulare, portando alla depolarizzazione mitocondriale, all'attivazione delle caspasi e all'apoptosi. Una maggiore espressione di TAS2R è stata correlata a una migliore sopravvivenza, un potenziale marcatore prognostico e un bersaglio terapeutico.
- Nell'adenocarcinoma pancreatico, TAS2R10 "addolcisce la pillola" della chemioterapia: la caffeina (il suo ligando) ha aumentato la sensibilità delle cellule alla gemcitabina e al 5-FU; meccanicamente, attraverso la soppressione della fosforilazione di Akt e dell'espressione della pompa di resistenza ai farmaci ABCG2. Esiste anche un prototipo di somministrazione mirata: un liposoma che ha come bersaglio TAS2R9 più precisamente si è accumulato nel tumore e ne ha inibito la crescita nei topi.
- Nel neuroblastoma, la sovraespressione di TAS2R8/10 ha ridotto la staminalità (caratteristiche delle CSC), la migrazione e l'invasione e ha sottoregolato HIF-1α e i suoi bersagli metastatici.
- Nella leucemia mieloide acuta, l'attivazione di TAS2R ha inibito la proliferazione (arresto G0/G1), attivato le caspasi e ridotto la migrazione: ulteriori indizi per le strategie farmacologiche.
- Nel cancro al seno, la stimolazione di TAS2R4/14 ha soppresso la migrazione e la proliferazione tramite le cascate MAPK/ERK e delle proteine G, candidati bersagli a bassa tossicità.
Perché è promettente?
L'idea è semplice: poiché i recettori TAS2R "sanno come" regolare l'infiammazione, il metabolismo, il tono della muscolatura liscia e i programmi di sopravvivenza cellulare, possono essere controllati da ligandi amari o vettori di farmaci che prendono di mira specifici sottotipi recettoriali. Questo apre la strada a strategie antinfiammatorie/broncodilatatorie, antitumorali e a somministrazione mirata.
Cauto ottimismo
La maggior parte dei dati proviene da modelli cellulari e preclinici; gli studi clinici sono ancora pochi e sporadici. Ma l'ampiezza della "localizzazione" e delle funzioni di TAS2R lo rende un raro esempio di sistema sensoriale che potrebbe diventare uno strumento farmacologico a tutti gli effetti, dall'ostetricia all'oncologia. Vale la pena tenerlo d'occhio.