Reti neurali del dolore e della socialità: l'agonista NOP attenua l'iperattivazione nell'emicrania

In Neuropsicofarmacologia hanno dimostrato che nel modello murino classico di emicrania (iniezione di nitroglicerina), non solo la sensibilità al dolore è compromessa, ma anche il comportamento sociale. Un agonista selettivo del recettore NOP (Ro 64-6198) ha eliminato sia l'allodinia meccanica che i deficit sociali; l'effetto è stato parzialmente annullato dall'antagonista NOP SB-612111, il che conferma il punto di applicazione. La mappatura dei neuroni attivati (TRAP2/Ai9) ha rivelato un'impennata di attività nella corteccia cingolata, nell'amigdala, nell'ippocampo, nell'ipotalamo, nella sostanza grigia periacqueduttale (nelle femmine) e nel nucleo caudale del nervo trigemino (in entrambi i sessi) - e tutto ciò è stato normalizzato da Ro 64-6198.

Sfondo

• L'emicrania è una delle principali cause di perdita di salute. Il GBD stima che i casi siano aumentati significativamente tra il 1990 e il 2021; l'emicrania rimane la principale causa di anni vissuti con disabilità (soprattutto nelle donne sotto i 50 anni).
• Il modello di nitroglicerina (NTG) è un metodo validato per indurre sintomi "simili all'emicrania" negli animali e nell'uomo. Nei topi, la NTG riproduce ipereralgesia/allodinia e una serie di caratteristiche comportamentali; l'effetto è parzialmente invertito da noti farmaci antiemicranici. Il modello è ampiamente utilizzato per lo screening primario di bersagli terapeutici.
• Il sistema NOP/nocicettina è un bersaglio promettente nel trattamento del dolore. Il recettore NOP (nocicettina/orfanina FQ) modula la trasmissione del dolore e le risposte allo stress; gli agonisti hanno dimostrato effetti analgesici in modelli di dolore neuropatico e infiammatorio, potenzialmente con minori rischi di oppioidi. Preclinicamente, Ro 64-6198 ha già dimostrato di ridurre l'allodinia e la fotosensibilità indotte da NTG nei topi, e l'effetto è bloccato dall'antagonista SB-612111. Ciò ha supportato l'idea di testare gli agonisti NOP specificamente nel contesto dell'emicrania.
• L'emicrania non riguarda solo il dolore: anche le funzioni sociali ne sono influenzate. Numerosi studi comportamentali su modelli NTG hanno descritto disturbi nell'interazione sociale/cambiamenti affettivi; pertanto, è importante testare target che possano influenzare sia il dolore che il comportamento sociale.
• Mappatura dei neuroni attivati: TRAP2/Ai9. La tecnologia di tagging dipendente dall'attività (TRAP2) ci consente di "etichettare" i neuroni attivati durante un evento (come una crisi epilettica) e quindi di visualizzarne la distribuzione nelle strutture cerebrali: uno strumento utile per vedere come un farmaco attenua le reti iperattivate.
• Ciò che mancava prima di questo lavoro. Nonostante i segnali che l'agonismo NOP riduce le manifestazioni dolorose dell'emicrania NTG, non esisteva un'analisi sistematica del comportamento sociale e del suo confronto con la mappa dell'iperattivazione cerebrale in entrambi i sessi. Il nuovo articolo su Neuropsychopharmacology colma proprio questa lacuna.

Cosa hanno fatto?

• Sintomi simili all'emicrania sono stati indotti nei topi maschi e femmine mediante una singola somministrazione di nitroglicerina (NTG).
• Sono stati valutati l'allodinia meccanica (periorbitale e della zampa) e i test sociali (paradigma a tre camere, novità del partner).
• Ai topi è stato somministrato l'agonista selettivo del recettore NOP Ro 64-6198; ad alcuni animali è stato somministrato l'antagonista concomitante SB-612111 per testarne la specificità.
• Utilizzando il sistema reporter TRAP2/Ai9, i neuroni attivati dopo NTG sono stati etichettati e la “mappa” di attivazione è stata confrontata con e senza Ro 64-6198.

Cosa hanno trovato?

• L'NTG ha causato sia dolore che deficit sociali in entrambi i sessi. Ro 64-6198 ha invertito questi effetti; il blocco NOP ha parzialmente ripristinato i deficit.
• L'analgesia dipendeva dal sesso: il Ro 64-6198 bloccava chiaramente l'allodinia nei maschi; nelle femmine l'effetto analgesico era più debole, ma il farmaco eliminava i disturbi sociali in entrambi i sessi.
• A livello cerebrale, l'NTG includeva reti legate al dolore e alla sfera sociale (ACC, amigdala, ippocampo, ipotalamo, PAG nelle femmine, nucleo del trigemino in entrambi i sessi). Questa iperattivazione è stata ridotta da Ro 64-6198.
• Gli autori hanno caricato i dati grezzi su RepOD (Icm UW) per una nuova analisi.

Perché è importante?

• L'emicrania non è solo una questione di dolore. La "disabilità" sociale - dall'evitare i contatti all'abbandonare il lavoro - è uno degli aspetti più dolorosi per i pazienti. Lo studio fornisce un collegamento biologico tra dolore simil-emicranico, sintomi sociali e segnalazione NOP, dimostrando che questi collegamenti possono essere colpiti con un singolo bersaglio.
• Il sistema NOP (nocicettina/orfanina FQ) è un "quarto" ceppo oppioide in grado di modulare il dolore, lo stress e la socialità. I dati sugli animali lo supportano come bersaglio candidato per la terapia dell'emicrania al di fuori dell'asse serotoninergico (triptani/gapanti).

Come può funzionare

Ro 64-6198 attiva i recettori NOP, attenuando la trasmissione del dolore nel circuito trigeminovascolare e calmando i circuiti limbico-corticali coinvolti nell'ansia/evitamento sociale. La riduzione dell'iperattivazione indotta da NTG nell'ACC, nell'amigdala, nell'ippocampo e nel PAG è un correlato neurale diretto del miglioramento comportamentale osservato.

Restrizioni

• Si tratta di un modello murino di emicrania acuta. È valido, ma non descrive l'intero quadro clinico (aura, emicrania cronica, ansia/depressione concomitanti).
• Ro 64-6198 è un farmaco sperimentale; la sua sicurezza/efficacia negli esseri umani non è stata dimostrata.
• La marcata dipendenza dell'analgesia dal sesso suggerisce che la clinica dovrà tenere conto del sesso e dello stato ormonale.

Cosa succederà adesso?

• Per testare gli agonisti NOP nei modelli di emicrania cronica e in combinazione con gli standard attuali (triptani, antagonisti del CGRP).
• Cercare biomarcatori di risposta (ad esempio profili di attivazione ACC/amigdala nella risonanza magnetica funzionale (fMRI) negli esseri umani).
• Per verificare se la modulazione NOP riduce il disadattamento sociale nei pazienti affetti da emicrania, non solo l'intensità del dolore.

Fonte: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ro 64-6198, un agonista selettivo del recettore NOP attenua i disturbi sociali associati al dolore emicranico indotto da NTG. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z