'Rischio preconcezionale': l'obesità materna scatena l'autismo prima della gravidanza

Gli scienziati hanno dimostrato nei topi che l'obesità materna PRIMA del concepimento può di per sé "riprogrammare" il cervello in via di sviluppo della prole e causare tratti comportamentali simili all'autismo nei maschi. La chiave si è rivelata essere la neuroepigenetica: le reti trascrizionali e la metilazione del DNA nel gene Homer1, che controlla la plasticità sinaptica, sono cambiate a livello della corteccia e dell'ippocampo. Il lavoro è stato pubblicato su Cells (MDPI).

Sfondo

• Contesto DOHaD: Il concetto di "origini evolutive delle malattie" afferma che lo stato dei genitori prima e durante la gravidanza programma la salute del bambino attraverso meccanismi metabolici ed epigenetici. È stato dimostrato che alterazioni nella metilazione del DNA, modificazioni degli istoni e microRNA nella placenta e nei tessuti fetali sono correlate all'obesità.
• Epidemiologia: negli esseri umani, un BMI materno ≥ 30 prima della gravidanza è associato a maggiori probabilità di NPC/AD nei bambini; meta-analisi e ampie revisioni forniscono prove di associazione, ma evidenziano il ruolo dei fattori confondenti (genetica, fattori sociali) e la necessità di progetti più rigorosi.
• Perché il periodo "prima del concepimento" è importante: l'obesità materna colpisce l'ovocita anche prima della fecondazione: sono stati descritti difetti nella meiosi, anomalie mitocondriali e nella metilazione del DNA; alcuni cambiamenti non si invertono nemmeno dopo il ritorno a una dieta normale. Questo crea una finestra di vulnerabilità proprio prima della gravidanza.
• Come separare gli effetti preconcezionali da quelli gestazionali: per un test “pulito”, si utilizza la fecondazione in vitro + trasferimento di embrioni/affidamento incrociato in modelli animali: è ciò che viene fatto nell’attuale studio Cells, che dimostra che l’esposizione a HFD solo prima del concepimento in una donatrice di ovociti è già sufficiente per il fenotipo nella prole.
• L'asse neuroepigenetico di HOMER1: HOMER1/Homer1a sono regolatori attività-dipendenti della plasticità sinaptica; Homer1a è coinvolta nella gestione delle sinapsi eccitatorie, con implicazioni per l'apprendimento/memoria e la sensibilità della rete. Pertanto, le variazioni di isoforma/metilazione in Homer1 riscontrate in questo lavoro appaiono biologicamente plausibili.
• Differenze di genere: negli esseri umani e negli animali, i fenotipi correlati all'autismo sono espressi più spesso nei maschi; recenti dati del CDC confermano una maggiore prevalenza di ASD nei ragazzi (rapporto maschi/femmine circa 3,4:1 nel 2022), coerente con la vulnerabilità maschile nei modelli.
• L'implicazione pratica per la salute pubblica è che l'attenzione alla salute prima del concepimento (peso, resistenza all'insulina, nutrizione, infiammazione) è giustificata non solo dai rischi ostetrici ma anche da quelli neurologici; tuttavia, gli esperti raccomandano di prendere in considerazione cambiamenti nella dieta e nello stile di vita in una fase precoce ed evitare interventi estremi in prossimità del concepimento.
• Limitazioni del set di dati: la causalità non è dimostrata negli esseri umani; gli effetti confondenti sono notevoli. I modelli animali forniscono indizi meccanicistici (epigenetica ovocitaria → cervello → comportamento), ma richiedono un'attenta trasposizione in ambito clinico. L'attuale articolo su Cells aggiunge un tassello al puzzle: l'esposizione materna preconcezionale può lasciare un'impronta neuroepigenetica duratura sulla prole.

Cosa hanno fatto?

Per separare gli effetti prima del concepimento e durante la gravidanza, il team ha utilizzato la fecondazione in vitro con trasferimento di embrioni e l'affidamento incrociato. Le madri donatrici e/o surrogate sono state sottoposte a una dieta ricca di grassi (HFD, 45% kcal di grassi) per 8-10 settimane, creando tre gruppi:

1. CONTROLLO — donatori e madri surrogate con una dieta normale;
2. GAM-HFD - obesità solo nelle donatrici di ovociti (prima del concepimento), le madri surrogate sono normali;
3. SUR-HFD - donatrici normali, obesità nelle madri surrogate (solo durante la gestazione).

La prole è stata sottoposta a una serie di test: vocalizzazioni ultrasoniche (PND 8/10/12), test di preferenza sociale a tre camere (PND 25), auto-pulizia (PND 30) e labirinto positivo (PND 40). La corteccia (RNA-seq) e l'ippocampo (WGBS - sequenziamento dell'intero genoma con bisolfito) sono stati prelevati per l'analisi molecolare.

Risultati principali

• Comportamento: tratti simili all'autismo (connessione/comunicazione, socialità, stereotipie) sono stati osservati nei maschi del gruppo GAM-HFD, ovvero quando l'obesità era presente solo prima del concepimento (nelle donatrici di ovociti). Non si sono verificati cambiamenti significativi nell'obesità solo durante la gravidanza (SUR-HFD). L'ansia non è cambiata. Dimensione dei gruppi comportamentali: n=7.
• Trascrittoma: nella corteccia, i "cluster autistici" di geni convergevano su Homer1; nei fratelli "non affetti" della stessa linea GAM-HFD, venivano attivati altri moduli, probabilmente compensatori (stress/apoptosi/metabolismo).
• Epigenetica: non si sono osservate variazioni globali della metilazione nell'ippocampo, ma è stato rilevato un quadro sorprendente sul promotore alternativo di Homer1: nei topi "classificati ASD" era demetilato, nel controllo era ipermetilato e nel NESTED "resistente" era intermedio. Ciò è associato a un'aumentata espressione dell'isoforma corta, indotta dall'attività, di Homer1a, che modifica l'architettura postsinaptica.

Perché è importante?

• Lo studio evidenzia una finestra critica prima della gravidanza, in cui lo stato metabolico materno può determinare traiettorie di sviluppo neurologico a lungo termine nella prole attraverso la riprogrammazione epigenetica dei geni neuronali. Ciò si aggiunge ai segnali epidemiologici che collegano l'obesità materna al rischio di ASD.
• L'identificazione di uno specifico asse Homer1/Homer1a fornisce un punto di riferimento per i biomarcatori e gli interventi futuri mirati alla regolazione specifica dell'isoforma e alla plasticità sinaptica.

Cosa questo non dimostra (avvertenze importanti)

• Questo è un modello murino con un numero limitato di cellule; le analisi molecolari sono state eseguite su un piccolo sottoinsieme (n=3 per gruppo di sequenziamento), senza risoluzione del tipo cellulare. È necessaria la convalida in altri ceppi/età e in serie longitudinali.
• La fecondazione in vitro/superovulazione stessa può influenzare l'epigenetica, sebbene tutti i gruppi siano stati sottoposti alle stesse procedure. La causalità a livello di metilazione → comportamento richiede una validazione funzionale (manipolazione del promotore/isoforma).
• I risultati non possono essere applicati direttamente agli esseri umani: la topologia epigenetica e le soglie di vulnerabilità differiscono tra le specie.

Note pratiche e cosa succederà dopo

• Il senso medico è nella prevenzione preconcezionale: il controllo del peso, della resistenza all'insulina, dell'alimentazione e dell'infiammazione prima di pianificare una gravidanza potrebbe non essere meno importante dell'assistenza durante la gestazione. (Questa è una conclusione basata sulla logica dei risultati; questo lavoro non stabilisce ancora raccomandazioni cliniche per le persone.)
• Fasi scientifiche: (1) convalida delle firme Homer1a in modelli/tessuti indipendenti e a livello di singoli tipi cellulari; (2) test causali (editing alternativo della metilazione del promotore, optogenetica/chemiogenetica delle isoforme); (3) ricerca di proxy epigenetici del sangue per lo screening precoce.

Fonte: Allan NP et al. L'obesità materna preconcezionale conferisce comportamenti simili ai disturbi dello spettro autistico nella prole dei topi attraverso la disregolazione neuroepigenetica. Cells 14(15):1201, 2025. Accesso libero. https://doi.org/10.3390/cells14151201