Una molecola di batteri intestinali ripara il fegato e l'intestino e offre speranza per la malattia del fegato grasso

Scienziati dell'Università della California, Davis, hanno scoperto una molecola "naturale" prodotta da alcuni lattobacilli nell'intestino: l'acido 10-idrossi-cis-12-ottadecenoico (10-HSA). In esperimenti sui topi, ha ripristinato simultaneamente il fegato e riparato la parete intestinale "permeabile" dopo un attacco tossico da aflatossina, un classico modello di danno lungo l'asse "intestino-fegato". La chiave di questo effetto è l'attivazione del regolatore del metabolismo lipidico PPARα, che spesso risulta "disattivato" nelle malattie epatiche croniche. Il lavoro è stato pubblicato su mBio il 12 agosto 2025.

Sfondo

• Perché considerare l'asse intestino-fegato? Il fegato riceve sangue direttamente dall'intestino attraverso la vena porta, insieme a molecole microbiche e metaboliti che vanno dagli acidi grassi a catena corta agli acidi biliari e ai lipopolisaccaridi. La rottura della barriera intestinale e la disbiosi aumentano l'infiammazione e lo stress metabolico nel fegato, che è implicato nella NAFLD e in altre malattie epatiche croniche. Questo è il concetto consolidato dell'asse intestino-fegato.
• Dov'è il PPARα? Il recettore nucleare PPARα è l'"interruttore" principale per l'ossidazione degli acidi grassi nel fegato; la sua attivazione migliora il metabolismo lipidico, riduce la lipotossicità e l'infiammazione. Gli agonisti del PPARα (fibrati) sono già considerati un'opzione nella MASLD; c'è un crescente interesse per strategie che "accendono" il PPARα in modo più fisiologico.
• L'aflatossina come problema reale e sperimentale. L'aflatossina B1 è una tossina di muffa ( Aspergillus ) che può danneggiare il fegato e contemporaneamente "scuotere" la barriera intestinale (stress ossidativo, infiammazione), causando un aumento del flusso di segnali infiammatori al fegato. Pertanto, viene spesso utilizzata per modellare le degradazioni lungo l'asse "intestino-fegato".
• Acidi microbici della serie HYA/10-HSA: da dove provengono. Diversi Lactobacillus possono convertire l'acido linoleico in acido 10-idrossi-cis-12-ottadecenoico (sinonimi in letteratura: HYA/10-HSA) e composti correlati (KetoA, KetoC, ecc.). Già nel 2013-2014, è stato dimostrato che questi metaboliti si formano effettivamente nell'intestino e sono in grado di rafforzare la barriera epiteliale intestinale nei modelli di infiammazione. Vale a dire, avevano già una "reputazione biologica" prima del presente lavoro.
• Dai "probiotici" ai metaboliti puntuali. Il settore si sta allontanando dagli interventi grezzi (cocktail batterici) verso metaboliti microbici mirati con un bersaglio chiaro (a volte chiamati "postbiotici", sebbene secondo il consenso ISAPP, i metaboliti puri non siano formalmente considerati postbiotici). L'idea è quella di fornire una molecola effettrice con una farmacologia prevedibile e senza il rischio di sovrappopolare l'intestino con ceppi batterici non necessari.
• Cosa aggiunge esattamente questo articolo? Gli autori hanno dimostrato che una singola molecola microbica, la 10-HSA, può simultaneamente: (i) riparare la barriera intestinale e (ii) ripristinare il metabolismo lipidico epatico tramite PPARα nei topi dopo intossicazione da aflatossina. In questo modo, hanno "collegato" le due estremità dell'asse intestino-fegato in un unico intervento e identificato una classe di "farmaci microbici" candidati per la NAFLD.
• Perché questo sembra plausibile dal punto di vista biologico. Il collegamento "barriera intestinale ↔ flusso di fattori infiammatori ↔ metabolismo epatico" è supportato da revisioni, e il PPARα spiega logicamente le variazioni nel profilo degli acidi biliari e nel metabolismo energetico del fegato. In questo contesto, il 10-HSA non è una "vitamina" casuale, ma un anello di una rete regolatoria nota.

Cosa hanno fatto?

Il team ha modellato i disturbi della steatosi epatica metabolicamente associata/NAFLD (MASLD/NAFLD) nei topi utilizzando l'aflatossina B1, una tossina della muffa che danneggia il fegato e aggrava l'infiammazione e la permeabilità della barriera intestinale. Hanno quindi somministrato agli animali 10-HSA, un metabolita prodotto naturalmente dal Lactobacillus in risposta all'infiammazione. I risultati hanno mostrato miglioramenti reversibili in due organi: le giunzioni strette nell'epitelio intestinale sono state ripristinate, il metabolismo energetico e le vie di disintossicazione nel fegato sono stati normalizzati e i profili degli acidi biliari (inclusi colesterolo e desossicolato) sono stati modificati verso un profilo "sano".

Come funziona

Il 10-HSA attiva la proteina "switch" PPARα, responsabile della combustione dei grassi e della regolazione fine del metabolismo lipidico nel fegato. Quando il PPARα si "risveglia", l'infiammazione si attenua, la segnalazione fibrotica (come l'asse TGF-β) diminuisce e le cellule riescono a gestire meglio il carico tossico. Allo stesso tempo, la barriera intestinale si rafforza, riducendo il flusso di tossine e molecole batteriche nel sangue e, di conseguenza, il flusso di fattori infiammatori al fegato. In sostanza, una molecola "ripara" l'asse intestino-fegato da entrambe le estremità contemporaneamente.

Perché è importante?

• La portata del problema. La MASLD/NAFLD è una delle malattie epatiche croniche più diffuse al mondo; i trattamenti accessibili, sicuri e mirati sono pochi. Le terapie che agiscono simultaneamente su fegato e intestino sono scarse, il collegamento che spesso si interrompe nella malattia.
• L'origine è importante. Il 10-HSA è un prodotto naturale del microbiota e non ha mostrato citotossicità nei test preclinici. L'idea di una terapia metabolica microbica "mirata" potrebbe diventare un'alternativa ai rudimentali interventi sul microbiota con cocktail probiotici completi.
• L'aflatossina rappresenta una minaccia reale. Nelle regioni a rischio di contaminazione alimentare (arachidi, mais, ecc.), l'aflatossina rimane un fattore importante nel danno epatico. Se il 10-HSA si dimostrasse efficace negli esseri umani, potrebbe essere utilizzato come integratore preventivo per i gruppi a rischio.

Cosa hanno visto esattamente nei topi?

• Intestino: ripristino della barriera epiteliale e normalizzazione della risposta immunitaria locale.
• Fegato: metabolismo energetico migliorato, funzioni di disintossicazione potenziate, acidi biliari riportati a un livello “sano”.
• Effetto sistemico: l'azione del 10-HSA è coerente con l'attivazione del PPARα, un regolatore chiave del metabolismo lipidico, che è spesso soppresso nelle malattie epatiche croniche.

E la sicurezza?

Gli esperimenti preclinici non hanno rivelato tossicità o effetti citotossici del 10-HSA; inoltre, è importante che la molecola sia normalmente prodotta dai "suoi" batteri intestinali. Ciò non preclude la possibilità di condurre test approfonditi sull'uomo, ma la soglia di ingresso sembra più favorevole rispetto a quella dei candidati sintetici.

Cosa succederà adesso?

Gli autori stanno preparando la transizione verso la sperimentazione clinica, principalmente su pazienti con steatosi epatica o disturbi metabolici. Un'area a parte è la prevenzione nelle regioni con elevata esposizione alle aflatossine. Concettualmente, il lavoro spinge verso una nuova classe di agenti: non un "probiotico come ceppo", ma un metabolita microbico verificato con un bersaglio chiaro e una farmacologia prevedibile.

Riferimento

• Il 10-HSA è un acido grasso prodotto da alcuni batteri Lactobacillus e si ritiene che agisca come una “medicina microbica” per l’asse intestino-fegato.
• Il PPARα è un recettore nucleare che controlla l'ossidazione degli acidi grassi e il metabolismo dei lipidi nel fegato; la sua attivazione riduce la lipotossicità e l'infiammazione.
• L'aflatossina B1 è una tossina della muffa ( Aspergillus ), una causa comune di danni al fegato nei paesi con problemi di conservazione e controllo degli alimenti.

Fonte: articolo mBio (12 agosto 2025) e materiali stampa di UC Davis/EurekAlert e Technology Networks che riassumono i risultati principali dello studio ( DOI: 10.1128/mbio.01718-25 ).