Vaccino antitumorale contro la 'decomposizione' del gene KRAS: primi risultati incoraggianti nel cancro al pancreas e al colon

I risultati finali dello studio di fase 1 AMPLIFY-201 sono stati pubblicati su Nature Medicine: il vaccino anfifilico "off-the-shelf" ELI-002 2P, che ha come bersaglio le mutazioni di KRAS (G12D e G12R) e viene somministrato direttamente ai linfonodi tramite il traffico di albumina, ha indotto risposte delle cellule T potenti e durature in pazienti con tumore del pancreas e del colon-retto con malattia residua minima dopo trattamento locale. L'intensità della risposta immunitaria è risultata correlata agli esiti clinici: nei pazienti con una risposta T "elevata", la sopravvivenza mediana senza recidiva radiologica e la sopravvivenza globale non sono state raggiunte, mentre in quelli "bassi" sono state rispettivamente di 3,02 mesi e 15,98 mesi. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Sfondo

• Un'esigenza insoddisfatta di grandi dimensioni. Dopo un trattamento "radicale", il cancro al pancreas (PDAC) si ripresenta molto spesso: in alcune casistiche, circa il 60-80% dei pazienti presenta una recidiva nei primi 1-2 anni. In molti casi, la recidiva può essere rilevata tramite ctDNA-MRD prima che con l'imaging: la positività al ctDNA predice costantemente una rapida recidiva della malattia e una sopravvivenza peggiore.
• Perché KRAS? Le mutazioni driver di KRAS sono presenti in >85-90% dei PDAC e in circa il 50% dei tumori del colon-retto; nei sottotipi di PDAC, le più comuni sono G12D (~40-45%) e G12R (~10-17%). Ciò significa che colpire la risposta immunitaria a questi neoantigeni "pubblici" può potenzialmente coprire un'ampia percentuale di pazienti.
• In che cosa il vaccino si differenzia dalle "pillole di KRAS"? Gli inibitori di KRAS G12C funzionano solo in una rara percentuale di PDAC (~1-2%) e, per G12D/G12R, gli inibitori chimici sono ancora in fase iniziale di sperimentazione (ad esempio, MRTX1133). Pertanto, la strategia vaccinale – stimolare le cellule T a riconoscere le varianti di KRAS più comuni – sembra praticabile nel PDAC/CRC.
• La finestra di applicazione è la "malattia minima residua ". La logica è che quando il tumore non è più visibile, ma il ctDNA/i biomarcatori indicano tracce di malattia, è più facile per il sistema immunitario "catturare" lesioni microscopiche. Ecco perché AMPLIFY-201 ha incluso pazienti MRD+ dopo trattamento locale.
• Somministrazione ai linfonodi mediante "albumin lift". In ELI-002, gli antigeni peptidici KRAS (G12D/R) e l'adiuvante CpG-7909 sono resi anfifilici: le "code" lipidiche si aggrappano all'albumina e "trasportano" il complesso ai linfonodi, dove si forma una risposta T più potente rispetto ai vaccini peptidici convenzionali. Questa piattaforma ("albumin hitchhiking") è stata validata in fase preclinica e nelle fasi iniziali.
• Perché "pronto all'uso" e non personalizzato? I vaccini mRNA personalizzati per il PDAC hanno già dimostrato immunogenicità, ma richiedono la produzione e il tempo necessari per ogni singolo paziente. ELI-002 utilizza epitopi KRAS "pubblici" già pronti, quindi è potenzialmente più facile e veloce da sviluppare su larga scala, un vantaggio importante per la terapia adiuvante.
• Dove si trova ora la clinica? Lo studio di fase 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) pubblicato su Nature Medicine ha mostrato un'elevata risposta T e la sua associazione con gli esiti nei pazienti con PDAC/CRC dopo trattamento locale. Lo studio di fase 1/2 AMPLIFY-7P (una versione ampliata con 7 peptidi) è in corso con randomizzazione rispetto all'osservazione.

Cos'è questo vaccino e come funziona?

ELI-002 2P sono antigeni peptidici anfifilici per KRAS mutante (G12D, G12R) + adiuvante anfifilico CpG-7909. Le molecole hanno code lipidiche "cucite" su di esse, che si legano all'albumina e trasportano il complesso dal sito di iniezione ai linfonodi, dove l'antigene viene catturato dalle cellule dendritiche: è così che si forma una risposta CD4⁺/CD8⁺ più forte rispetto ai vaccini peptidici convenzionali. KRAS è un bersaglio conveniente: le mutazioni driver si verificano in circa il 93% dei PDAC e in circa il 50% dei CRC, sono riconosciute da molti alleli HLA e raramente vengono "perse" durante l'evoluzione del tumore.

Progetta AMPLIFY-201

Lo studio ha incluso 25 pazienti (20 PDAC, 5 CRC) sottoposti a trattamento locale radicale, che non presentavano segni tumorali nelle immagini, ma presentavano una malattia minima residua (MRD⁺) - secondo il ctDNA e/o i marcatori tumorali (CA19-9, CEA). Il vaccino è stato somministrato in monoterapia. Alla data di cut-off (24 settembre 2024), il follow-up mediano era di 19,7 mesi; le visite di protocollo sono state completate nell'agosto 2024.

Risultati principali

• Immunogenicità. L'84% (21/25) dei pazienti ha generato risposte delle cellule T specifiche per mKRAS; il 100% ha risposto alle due dosi massime di adiuvante. Il 71% ha indotto sia risposte CD4⁺ che CD8⁺; la maggior parte ha mostrato un profilo citotossico (granzima B, perforina) e memoria.
• Soglia di risposta "efficace". L'analisi ROC ha identificato una soglia di aumento di 9,17 volte nella risposta T (rispetto al basale). Nei pazienti al di sopra della soglia, la sopravvivenza libera da recidiva radiologica mediana non è stata raggiunta rispetto a 3,02 mesi "al di sotto della soglia" (HR 0,12; p=0,0002); la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta rispetto a 15,98 mesi (HR 0,23; p=0,0099).
• "Diffusione" dell'antigene. La diffusione dell'antigene è stata osservata nel 67% dei casi: la comparsa di cellule T verso singoli antigeni tumorali non inclusi nel vaccino. Questo è un segno che l'attacco primario al KRAS ha "spostato" l'immunità antitumorale più ampia.
• Sicurezza: non sono stati identificati nuovi segnali di tossicità durante la sorveglianza estesa.

Perché è importante?

Il cancro al pancreas e alcuni tumori del colon-retto con mutazioni di KRAS rispondono scarsamente all'immunoterapia e spesso recidivano anche dopo un trattamento "radicale". In questo articolo, viene illustrata una strategia realistica per la terapia di mantenimento dei pazienti con MRD⁺: un vaccino standardizzato che non richiede una lunga produzione, con una chiara distribuzione ai linfonodi e un biomarcatore di beneficio (ampiezza della risposta T ≥9,17×). Questo distingue ELI-002 dai vaccini neoantigenici personalizzati, efficaci ma difficili da produrre.

Ciò che questo non dimostra (limitazioni)

Si tratta di uno studio di fase 1 di piccole dimensioni e non randomizzato; alcuni pazienti hanno ricevuto una terapia successiva all'aumento dei biomarcatori, il che potrebbe aver influenzato gli esiti. L'associazione tra una forte risposta T e un beneficio clinico è convincente, ma sono necessari studi randomizzati di fase 2/3, anche in combinazione con chemioterapia/immunoterapia e per altre varianti di KRAS.

Cosa succederà adesso?

Gli autori sottolineano il potenziale dell'intervento precoce nella finestra di MRD e della sperimentazione di combinazioni terapeutiche (ad esempio, checkpoint), soprattutto perché alcuni pazienti senza recidiva radiologica dopo la vaccinazione sono stati sottoposti a terapia successiva. È in corso un ulteriore programma clinico (NCT04853017). Parallelamente, esperti indipendenti hanno chiesto un'attenta interpretazione dei risultati della fase 1 e l'attesa della conferma randomizzata.

Fonte: Nature Medicine, 11 agosto 2025 - Vaccino anfifilo specifico per mKRAS e mirato ai linfonodi nel cancro del pancreas e del colon-retto: risultati finali dello studio di fase 1 AMPLIFY-201.