Vecchio farmaco, nuovo trucco immunitario: la benzotropina "insegna" ai macrofagi a sconfiggere la tubercolosi

Gli scienziati hanno scoperto un inaspettato effetto antibatterico nella benztropina, un farmaco di lunga data per i sintomi del morbo di Parkinson. Non uccide direttamente i batteri della tubercolosi, ma riprogramma i macrofagi dell'ospite attraverso il recettore H1 dell'istamina, rendendo i batteri meno capaci di sopravvivere all'interno delle cellule. Nei topi con tubercolosi aerosolizzata, la benztropina orale ha ridotto la carica batterica nei polmoni fino al 70%; in un modello di ascessi cutanei da Salmonella, l'iniezione locale ha ridotto le dimensioni della lesione del 71% e il numero di batteri di circa un logaritmo. Il lavoro è pubblicato su npj Antimicrobials and Resistance.

Sfondo

Nel 2023, l'OMS ha registrato circa 8,2 milioni di nuove diagnosi e circa 1,25 milioni di decessi: la tubercolosi è ancora una volta la principale causa di morte infettiva. Un problema particolare sono le forme resistenti ai farmaci (MDR/RR-TB), per le quali il trattamento è lungo, tossico e spesso non disponibile. Questo spinge a strategie che rafforzino l'immunità dell'ospite, piuttosto che colpire solo il micobatterio.

• Cos'è la terapia mirata all'ospite (HDT) per la tubercolosi? Si tratta di integratori al regime standard che prendono di mira le cellule ospiti: potenziano i meccanismi battericidi dei macrofagi, innescano l'autofagia/acidificazione dei fagosomi, sopprimono l'infiammazione distruttiva e contribuiscono alla riparazione del tessuto polmonare. Il loro vantaggio è un minor rischio di resistenza e un effetto simultaneo su più vie. I candidati includono metformina, statine, imatinib, vitamina D, FANS; alcuni hanno già raggiunto le prime fasi di sperimentazione clinica.
• Macrofagi come "campo di battaglia". M. tuberculosis vive all'interno dei macrofagi, bloccando l'acidificazione del fagosoma, la risposta alle ROS e la fusione con i lisosomi. Esistono prove che il batterio utilizzi la via istaminica dell'ospite: l'attivazione del recettore H1 (HRH1) sui macrofagi inibisce le ROS dipendenti da NOX2 e rallenta l'acidificazione, facilitando la sopravvivenza di Mtb (segnalazione GRK2–p38MAPK). Ciò significa che il blocco di HRH1 è un obiettivo logico per l'HDT.
• Perché la benztropina era interessante. È un vecchio farmaco antiparkinsoniano con attività antimuscarinica e antistaminica; il suo profilo gli consente di inibire HRH1 e allo stesso tempo è già stato studiato per sicurezza/farmacocinetica, ovvero un candidato per il riposizionamento. (Queste proprietà sono descritte nei riferimenti di farmacologia.)
• Esistono precedenti di HDT efficace nella tubercolosi? Ci sono segnali, ma il quadro è contrastante. Ad esempio, in uno studio randomizzato controllato (RCT), la metformina non ha accelerato la sterilizzazione dell'espettorato, ma ha ridotto l'infiammazione eccessiva e migliorato la dinamica radiografica, ovvero ha influenzato la "qualità" della guarigione. Per quanto riguarda le statine, ci sono prove precliniche convincenti (autofagia tramite AMPK-mTOR-TFEB), ma finora ci sono poche prove cliniche. Questo crea aspettative realistiche: l'HDT non è un sostituto degli antibiotici, ma un adiuvante con la possibilità di migliorare i risultati.
• Ciò che resta irrisolto nella HDT. Sono necessarie risposte su dose e somministrazione (la concentrazione nei macrofagi alveolari è sufficiente), sicurezza nei cicli prolungati, interazioni farmacologiche con i farmaci anti-TB e parametri clinici appropriati (non solo UFC, ma anche ripristino della funzionalità polmonare e riduzione del danno post-TB).
• In che modo questo nuovo lavoro contribuisce al settore? Aggiunge un argomento meccanicistico e in vivo a favore dell'HDT diretto a HRH1: dimostra che l'inibizione farmacologica di H1 nei macrofagi aumenta l'acidificazione del fagosoma e limita la crescita di Mtb, mentre il farmaco orale riduce la carica batterica nei polmoni del topo. Ciò apre la strada a: (1) piccoli studi clinici sull'adiuvante benztropina/i suoi analoghi selettivi per HRH1, (2) la ricerca di biomarcatori di risposta (attività dell'asse HRH1 nei monociti, acidità del fagosoma), (3) un'attenta valutazione del profilo degli effetti collaterali tenendo conto dell'effetto anticolinergico.

Cosa hanno fatto esattamente?

• È stato eseguito uno screening ad alto rendimento della libreria COVID Box (MMV) su macrofagi infettati da Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Tra i farmaci "colpiti nel segno" c'erano diversi farmaci noti, e la benzotropina si è distinta perché ha funzionato all'interno delle cellule, ma non in brodo contro Mtb (fino a 100 μM), ovvero è una terapia mirata all'ospite (HDT), che agisce sui meccanismi dell'ospite.
• L'attività della benztropina nei macrofagi umani e murini è stata confermata; la IC₅₀ era di circa 15 μM (THP-1) e 4 μM (RAW264.7). In termini di dinamica intracellulare, il farmaco ha agito batteriostaticamente, inibendo la riproduzione del Mtb, ma non "eliminandolo" all'istante.
• In un modello murino di tubercolosi (infezione da aerosol a basso dosaggio), un ciclo di due settimane di benztropina (10-20 mg/kg per via orale) ha ridotto le UFC polmonari; una dose di 20 mg/kg ha prodotto una riduzione di circa il 70%, paragonabile a quella di rifampicina 10 mg/kg (circa l'80%). Non si è osservato alcun effetto significativo su fegato/milza; anche in questo modello non è stata osservata alcuna sinergia con la rifampicina.
• In un modello di ascesso da Salmonella Typhimurium, una singola iniezione locale di benztropina (5 mg/kg) ha ridotto il diametro della lesione del 71% e diminuito la carica batterica di circa 1 log; sono stati ridotti anche i segni clinici della malattia.

Come funziona

Il punto chiave è che la benztropina blocca il recettore dell'istamina H1 (HRH1) sui macrofagi. Nella tubercolosi, l'istamina e l'HRH1, secondo i dati degli autori e studi precedenti, indeboliscono i meccanismi di difesa della cellula. Se l'HRH1 viene inibito (con la benztropina o il classico antistaminico pirilamina, o se il gene CRISPR/siRNA per l'HRH1 viene disattivato), i fagosomi con Mtb risultano più acidificati e il micobatterio sopravvive peggio. Pertanto, la benztropina riduce indirettamente la crescita intracellulare di Mtb, attraverso l'ospite e non attaccando direttamente il microbo.

Perché è importante?

• Una nuova classe di bersagli. Gli approcci HDT (targetizzati all'ospite) hanno il potenziale di generare una minore resistenza rispetto agli antibiotici diretti e possono potenziare i regimi standard, soprattutto nella tubercolosi multiresistente.
• Il riposizionamento accelera il percorso verso la clinica. La benzotropina è nota fin dagli anni '50: sono disponibili dati di farmacocinetica e sicurezza. Nei topi, la somministrazione orale ha funzionato senza tossicità visibile alle dosi testate: questo è un argomento a favore di ulteriori ricerche. (L'equivalente umano stimato potrebbe essere superiore alle consuete dosi "parkinsoniane", ma questo aspetto deve ancora essere verificato.)
• Non solo tubercolosi. L'effetto contro la Salmonella negli ascessi suggerisce che la modulazione di HRH1 possa essere utile anche in altre infezioni batteriche intracellulari.

Dettagli importanti e limitazioni

• Nella coltura in brodo di Mtb, la benztropina è quasi inattiva (fino a 100 μM), ovvero non è un sostituto degli antibiotici, ma un candidato per l'aggiunta (o per situazioni cliniche speciali), in particolare come HDT.
• Nel modello murino, non è stata osservata alcuna sinergia con la rifampicina, probabilmente a causa della dose, della tempistica o della specificità d'organo. Ciò non esclude il beneficio delle combinazioni in altri regimi terapeutici, ma richiede un disegno di studio separato.
• Il percorso verso il paziente passa attraverso la farmacologia di HRH1: è necessario chiarire la dipendenza dalla dose, la permeabilità al tessuto polmonare, il profilo degli effetti collaterali e, probabilmente, sviluppare analoghi della benzotropina selettivi per HRH1 con minore penetrazione nel SNC (per ridurre gli effetti anticolinergici/dopaminergici). Gli autori hanno già descritto i primi sviluppi nella relazione struttura-attività.

Cosa succederà adesso?

• Fase I/IIa: sicurezza e farmacodinamica (biomarcatori dell'attivazione dei macrofagi, acidità dei fagosomi) nei pazienti con tubercolosi, opzioni - adiuvante alla terapia standard.
• Biomarcatori di risposta: espressione/funzione di HRH1 nei monociti/macrofagi, dinamica del carico batterico intracellulare basata sulle impronte digitali dei trascritti.
• Chimica: generazione di derivati della benzotropina selettivi per HRH1 in base ai prompt SAR degli autori.

Fonte: Sahile HA et al. Il farmaco per il Parkinson benztropina possiede un'attività antimicrobica diretta all'ospite dipendente dal recettore dell'istamina 1 contro il Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 agosto 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x