Vitamina D e cancro: perché mantenere il 25(OH)D sopra i 40 ng/mL

Un'ampia revisione sistematica è stata pubblicata su Nutrients, che raccoglie decine di studi epidemiologici e clinici sulla relazione tra vitamina D ed esiti oncologici. L'autore giunge a una conclusione acuta ma ben motivata: per la prevenzione del cancro, non è il "fatto dell'integrazione" ad essere importante, ma il livello raggiunto di 25(OH)D nel sangue, e la "soglia di efficacia" è superiore a 40 ng/ml (100 nmol/l). Secondo la revisione, sono proprio questi e livelli più elevati ad essere associati a una minore incidenza di numerosi tumori e, soprattutto, a una diminuzione della mortalità per cancro; al contrario, molti mega-RCT "negativi" semplicemente non hanno aumentato sufficientemente il livello di 25(OH)D o hanno reclutato partecipanti che erano già "nutriti" con la vitamina, e quindi non hanno riscontrato alcun effetto sugli endpoint primari.

Sfondo

La vitamina D è stata a lungo considerata non solo un nutriente "osseo": la sua forma attiva (calcitriolo), tramite il recettore VDR, influenza la proliferazione, l'apoptosi, la riparazione del DNA e l'infiammazione, processi direttamente correlati alla carcinogenesi e alla sopravvivenza al cancro. Il principale marcatore clinico di questo stato è la 25(OH)D nel sangue. Bassi livelli sono comuni in tutto il mondo: secondo una meta-valutazione per il periodo 2000-2022, la percentuale di persone con 25(OH)D <30 nmol/L (12 ng/mL) raggiunge circa il 16% a livello globale, e con <50 nmol/L (20 ng/mL) - fino al 24-40% in Nord America ed Europa.

I valori "soglia" normativi sono stati tradizionalmente stabiliti in base a considerazioni sulla salute delle ossa: il rapporto IOM/NAM (2011) ha collegato assunzioni target di 600-800 UI/giorno al raggiungimento di ≥20 ng/mL (50 nmol/L) di 25(OH)D nella maggior parte della popolazione; il livello massimo tollerabile di assunzione (UL) è stato fissato a 4000 UI/giorno negli adolescenti e negli adulti. L'autorità regolatrice europea EFSA conferma l'UL a 100 μg/giorno (≈4000 UI) per adolescenti e adulti. Nel 2024, l'Endocrine Society ha aggiornato le sue raccomandazioni per l'uso profilattico della vitamina D: per gli adulti sani fino a 75 anni - attenersi alle dosi giornaliere raccomandate, lo screening di routine della 25(OH)D non è indicato e l'enfasi si è spostata sui gruppi a rischio.

Dal punto di vista epidemiologico, livelli più elevati di 25(OH)D sono stati ripetutamente associati a un minor rischio di sviluppare diversi tumori e, in particolare, a una riduzione della mortalità per cancro, il che è biologicamente plausibile alla luce degli effetti antinfiammatori e antiproliferativi della segnalazione della vitamina D. Tuttavia, i più ampi studi randomizzati con una "dose fissa" hanno spesso fornito un risultato nullo per la prevenzione primaria: nello studio VITAL (2000 UI/die) non si è osservata alcuna riduzione dell'incidenza complessiva di cancro; anche l'Australian D-Health con boli da 60.000 UI/mese non ha evidenziato effetti sulla prevenzione del cancro (e sulla mortalità, nell'analisi principale). Allo stesso tempo, le meta-analisi indicano che l'assunzione giornaliera (a differenza di boli rari) è associata a una riduzione di circa il 12% della mortalità per cancro, ovvero il regime terapeutico e il livello raggiunto potrebbero essere più critici della "dose nominale" stessa.

In questo contesto, emergono le argomentazioni della nuova revisione sistematica pubblicata su Nutrients: l'autore sostiene che il "collo di bottiglia" di molti RCT negativi è stato proprio il mancato raggiungimento di livelli sufficienti di 25(OH)D (o l'inclusione di partecipanti che erano già stati "nutriti" con la vitamina), mentre le associazioni protettive diventano stabili a ≥40 ng/ml e oltre; si propone di spostare l'enfasi da "quante UI sono state prescritte" a "quale livello di 25(OH)D è stato effettivamente raggiunto e mantenuto". Ciò coincide con la tendenza generale della letteratura, che si allontana dalla logica dose-centrica verso il targeting dei biomarcatori, tenendo conto della durata e del regime di somministrazione.

In pratica, questo definisce il quadro per ulteriori studi: se stiamo testando l'effetto della vitamina D sull'incidenza del cancro e in particolare sulla mortalità, il disegno dello studio dovrebbe garantire che i partecipanti rientrino nel corridoio di 25(OH)D specificato (almeno ≥40 ng/mL), che la sicurezza sia monitorata entro i limiti massimi consentiti, che siano preferiti regimi giornalieri e che il periodo di osservazione sia sufficiente. Altrimenti, rischiamo ancora una volta di misurare non l'effetto del nutriente, ma l'effetto di un intervento "sottodosato".

Cosa afferma esattamente la recensione?

L'autore ha esaminato sistematicamente PRISMA/PICOS e ha raccolto studi che confrontavano i livelli di 25(OH)D, l'assunzione di D₃/calcifediolo, l'esposizione al sole e gli esiti del cancro (incidenza, metastasi, mortalità). Di conseguenza, formula diverse tesi "dure":

• La relazione "più alto è il livello di 25(OH)D, minore è il rischio" è osservata per un'ampia gamma di tumori: colon-retto, stomaco, mammella ed endometrio, vescica urinaria, esofago, cistifellea, ovaie, pancreas, rene, vulva, nonché linfomi (di Hodgkin e non-Hodgkin). Questa relazione è particolarmente stabile per la mortalità (un endpoint chiaro), leggermente più debole per l'incidenza.
• Soglia: livelli intorno a 20 ng/ml sono sufficienti per le ossa, ma per la prevenzione del cancro sono necessari ≥40 ng/ml, e spesso 50-80 ng/ml. Al di sotto della soglia, l'effetto è semplicemente "non visibile".
• Perché gli studi "mega-RCT" sono spesso negativi: spesso reclutano partecipanti senza deficit di vitamina D all'inizio, somministrano dosi basse e/o raramente, non effettuano follow-up per lunghi periodi e non monitorano se il partecipante ha raggiunto la zona terapeutica di 25(OH)D. Questo disegno "garantisce" che non ci saranno differenze alla fine.

Passiamo ora ai dettagli pratici che riguardano sia il medico che il lettore. La revisione contiene informazioni sufficientemente specifiche per "calcolare" il percorso verso i livelli desiderati, ma le avvertenze sulla sicurezza e l'individualizzazione sono importanti.

Numeri e parametri di riferimento del lavoro

• Livelli target: minimo ≥40 ng/ml, ottimale 50-80 ng/ml per ridurre il rischio di cancro e la mortalità.
• Dosi di mantenimento (in caso di scarsa esposizione al sole): per la maggior parte delle persone non obese - circa 5000-6000 UI D₃/giorno, il "limite massimo sicuro" per l'uso a lungo termine è di 10.000-15.000 UI/giorno (secondo l'autore della revisione). Nell'obesità, il fabbisogno può essere 3-4 volte superiore a causa della distribuzione della vitamina nel tessuto adiposo. Il monitoraggio di 25(OH)D e calcio è obbligatorio.
• Contributo solare: con un'esposizione sufficiente ai raggi UVB, è più facile mantenere i livelli desiderati; in alcuni casi l'autore discute persino l'effetto economico dell'aumento della popolazione di 25(OH)D (riduzione del carico di malattie croniche).
• Calcio + D: i dati sono contrastanti; in alcune coorti incentrate sul raggiungimento di 25(OH)D nelle donne, il rischio di cancro al seno era inferiore a ≥60 ng/mL, mentre gli RCT incentrati sulla dose "non hanno riscontrato alcun effetto".
• Tossicità: rara; per lo più associata a sovradosaggi multipli (decine di migliaia di UI/giorno per lunghi periodi) o errori; l'autore sottolinea la sicurezza degli intervalli indicati sotto controllo di laboratorio.

Dove funziona la biologia

• La vitamina D agisce non solo attraverso meccanismi genomici (VDR/calcitriolo), ma anche attraverso vie di membrana, autocrine e paracrine, modulando l'infiammazione, la risposta immunitaria, la riparazione del DNA, ovvero tutto ciò che è direttamente correlato alla carcinogenesi, alla progressione e alle metastasi.
• In epidemiologia, il segnale più costante è la mortalità (un parametro difficile da misurare), mentre la morbilità è sensibile allo screening e all'accesso all'assistenza medica, il che rende il quadro più confuso.

Perché le conclusioni della revisione sembrano dure e dove trovare il giusto equilibrio

L'autore critica direttamente il trasferimento della logica farmaceutica ai nutrienti: "non esiste un vero placebo" (nessuno ha cancellato l'esposizione alla luce solare e gli integratori da banco), e l'unità di misura corretta non è il mg di D₃ indicato sull'etichetta, ma il livello di 25(OH)D raggiunto. Da qui la proposta: o RCT, ma portando i partecipanti ai livelli target, oppure ampi studi ecologici/di popolazione, in cui vengono analizzati i livelli di 25(OH)D stessi, e non la "dose prescritta".

È importante ricordare che questa è una revisione sistematica condotta da un singolo autore, senza un proprio pool meta-analitico di effetti, e la sua posizione è più restrittiva rispetto alla maggior parte delle raccomandazioni cliniche, dove i livelli target sono solitamente 30-50 ng/ml e dosi più moderate. Per la pratica, questo significa personalizzazione e controllo, e non "10.000 UI per tutti con urgenza".

Cosa significa tutto questo per il lettore (e per il medico)?

• Il punto sta nelle misurazioni: se si parla di vitamina D per la prevenzione a lungo termine del cancro, bisogna concentrarsi sull'esame del sangue e sull'andamento della 25(OH)D, non sulla "dose universale". L'obiettivo è almeno ≥40 ng/mL, ma il percorso per raggiungerlo è diverso per ognuno.
• Sole + dieta + integratori: esposizione sicura ai raggi UVB, vitamina D₃ e, ove opportuno, alimenti fortificati sono una strategia compatibile. Dosi elevate solo con monitoraggio (calcio, creatinina, 25(OH)D).
• Non "al posto di", ma "insieme": la vitamina D non è una pillola anticancro, ma uno dei fattori di prevenzione multifattoriale (screening, peso, attività, sonno, smettere di fumare/consumare troppo alcol, ecc.). La revisione sostiene semplicemente che il livello di D è importante e non dovrebbe essere sottovalutato.

Limitazioni e controversie

• I dati osservazionali sono soggetti a confusione: bassi livelli di 25(OH)D spesso coesistono con uno stile di vita sedentario, obesità e una dieta di "bassa qualità", tutti fattori che di per sé aumentano il rischio di cancro.
• Mega-RCT come VITAL non hanno effettivamente mostrato alcun beneficio nella prevenzione primaria del cancro, nonostante i difetti di progettazione descritti; questi risultati non possono essere ignorati. L'equilibrio delle prove si sposta a favore della mortalità e degli esiti secondari.
• Dosi “più elevate del solito” e livelli target di 50-80 ng/ml sono la posizione della revisione, più aggressiva di quelle di alcune società; il suo utilizzo senza controllo è rischioso.

Riepilogo

La revisione riporta a gran voce il dibattito sui livelli di 25(OH)D come obiettivo terapeutico. Se le sue affermazioni saranno confermate da studi adeguatamente progettati (che raggiungano livelli ≥40 ng/mL e di durata sufficiente), la vitamina D potrebbe acquisire un ruolo più significativo nella prevenzione del cancro e nella riduzione della mortalità per cancro, come strumento di salute pubblica economico e scalabile. Fino ad allora, la formula razionale è misurare, personalizzare, monitorare.

Fonte: Wimalawansa SJ Impatto della vitamina D sull'incidenza e la mortalità del cancro: una revisione sistematica. Nutrients 17(14):2333, 16 luglio 2025. Accesso aperto. https://doi.org/10.3390/nu17142333