Glomerulonefrite extracapillare (rapidamente progressiva)

La glomerulonefrite extracapillare è la presenza di semilune cellulari o fibrocellulari extracapillari in oltre il 50% dei glomeruli, clinicamente manifestata da una glomerulonefrite rapidamente progressiva. La glomerulonefrite rapidamente progressiva è considerata una situazione nefrologica urgente che richiede misure diagnostiche e terapeutiche urgenti. La glomerulonefrite rapidamente progressiva è clinicamente caratterizzata da sindrome nefritica acuta con insufficienza renale rapidamente progressiva (nell'arco di diverse settimane o mesi). L'incidenza di glomerulonefrite rapidamente progressiva è del 2-10% di tutte le forme di glomerulonefrite registrate negli ospedali nefrologici specializzati.

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Patogenesi

Le "mezze lune" sono una conseguenza di gravi danni ai glomeruli con rottura delle pareti capillari e penetrazione di proteine plasmatiche e cellule infiammatorie nello spazio della capsula di Shumlyansky-Bowman. La composizione cellulare delle "mezze lune" è rappresentata principalmente da cellule epiteliali parietali e macrofagi in proliferazione. L'evoluzione delle mezze lune – sviluppo inverso o fibrosi – dipende dal grado di accumulo di macrofagi nello spazio della capsula di Shumlyansky-Bowman e dalla sua integrità strutturale. La predominanza di macrofagi nelle mezze lune cellulari è accompagnata dalla rottura della capsula, dal successivo ingresso di fibroblasti e miofibroblasti dall'interstizio e dalla sintesi di proteine della matrice da parte di queste cellule: collageni di tipo I e III, fibronectina, che porta alla fibrosi irreversibile delle mezze lune.

Un ruolo importante nella regolazione dei processi di attrazione e accumulo di macrofagi nelle semilune è attribuito alle chemiochine: la proteina chemioattrattiva dei monociti di tipo 1 e la proteina infiammatoria dei macrofagi-la (MIP-1a). Un'elevata espressione di queste chemiochine nelle sedi di formazione delle semilune, con un'elevata concentrazione di macrofagi, è riscontrata nella glomerulonefrite a rapida progressione, con decorso più grave e prognosi sfavorevole.

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Sintomi glomerulonefrite extracapillare (rapidamente progressiva)

I sintomi della glomerulonefrite rapidamente progressiva comprendono due componenti: la sindrome nefritica acuta (sindrome da nefrite acuta) e l'insufficienza renale rapidamente progressiva, che in termini di tasso di perdita della funzionalità renale occupa una posizione intermedia tra l'insufficienza renale acuta e quella cronica, implica cioè lo sviluppo di uremia entro un anno dal momento dei primi segni della malattia.

Questa velocità di progressione corrisponde a un raddoppio dei livelli di creatinina sierica ogni 3 mesi di malattia. Tuttavia, la perdita di funzionalità con esito fatale si verifica spesso in poche (1-2) settimane, il che soddisfa i criteri per l'insufficienza renale acuta.

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Forme

Tipi immunopatogenetici di glomerulonefrite rapidamente progressiva

A seconda del meccanismo principale del danno, del quadro clinico e dei parametri di laboratorio, attualmente si distinguono tre principali tipi immunopatogeni di glomerulonefrite rapidamente progressiva.

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Tipo I ("anticorpo", "nefrite anti-BMC")

Causata dall'effetto dannoso degli anticorpi sulla membrana basale glomerulare. Si presenta come malattia renale isolata (idiopatica) o come malattia con danno polmonare e renale (sindrome di Goodpasture). È caratterizzata da un'espressione anticorpale "lineare" in una biopsia renale e dalla presenza di anticorpi circolanti contro la membrana basale glomerulare nel siero.

Tipo II ("complesso immunitario")

Causata da depositi di immunocomplessi in varie parti dei glomeruli renali (nel mesangio e nella parete capillare). Nella biopsia renale si rileva un alone "granulare"; anti-GBM e ANCA sono assenti nel siero. Tipica soprattutto per glomerulonefrite rapidamente progressiva associata a infezioni (glomerulonefrite rapidamente progressiva post-streptococcica), crioglobulinemia e lupus eritematoso sistemico.

Tipo III ("debolmente immunitario")

Il danno è causato da reazioni immunitarie cellulari, inclusi neutrofili e monociti attivati dagli ANCA. La luminescenza dei reagenti immunitari (immunoglobuline, complemento) nella biopsia è assente o insignificante (glomerulonefrite pauci-immune, "debole immunitaria"), mentre nel siero vengono rilevati ANCA diretti contro la proteinasi-3 o la mieloperossidasi. Questo tipo di ECG è una manifestazione di vasculite associata ad ANCA (poliangioite microscopica, granulomatosi di Wegener), nella sua variante renale o sistemica.

Tra tutti i tipi di glomerulonefrite rapidamente progressiva, più della metà (55%) è una glomerulonefrite rapidamente progressiva associata agli ANCA (tipo III), gli altri due tipi di glomerulonefrite rapidamente progressiva (I e II) sono distribuiti approssimativamente in modo equo (20% e 25%).

La presenza di determinati marcatori sierologici (e le loro combinazioni) può essere utilizzata per suggerire il tipo di luminescenza in una biopsia renale e, di conseguenza, il meccanismo del danno, ovvero il tipo patogenetico di glomerulonefrite rapidamente progressiva, che è importante considerare quando si sceglie un programma di trattamento.

Diagnostica glomerulonefrite extracapillare (rapidamente progressiva)

La diagnosi di glomerulonefrite rapidamente progressiva richiede l'esclusione di condizioni che esteriormente assomigliano (imitano) la glomerulonefrite rapidamente progressiva, ma hanno una natura diversa e quindi richiedono un approccio terapeutico diverso. Si distinguono tre gruppi di malattie:

• nefrite - acuta post-infettiva e interstiziale acuta; di norma, con una prognosi favorevole, in cui solo in alcuni casi vengono utilizzati immunosoppressori;
• necrosi tubulare acuta con i suoi modelli di progressione e trattamento;
• Un gruppo di malattie vascolari renali che combinano danni a vasi di diverso calibro e natura (trombosi ed embolia dei grandi vasi renali, sclerodermia renale, microangiopatia trombotica ). Nella maggior parte dei casi, queste condizioni possono essere escluse clinicamente. D'altra parte, le caratteristiche dei sintomi extrarenali possono indicare la presenza di una malattia in cui spesso si sviluppa una glomerulonefrite rapidamente progressiva ( lupus eritematoso sistemico, vasculite sistemica, reazione a farmaci).

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Trattamento glomerulonefrite extracapillare (rapidamente progressiva)

La glomerulonefrite extracapillare (il cui equivalente clinico è la glomerulonefrite rapidamente progressiva) si verifica più spesso come manifestazione di una malattia sistemica (lupus eritematoso sistemico, vasculite sistemica, crioglobulinemia mista essenziale, ecc.), meno spesso come malattia idiopatica; tuttavia, il trattamento della glomerulonefrite extracapillare (rapidamente progressiva) è lo stesso.

La prognosi dei pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva è determinata principalmente dalla gravità (estensione) della lesione, ovvero dal numero di glomeruli con semilune. In caso di lesioni estese (semilune nel 50% o più dei glomeruli), la glomerulonefrite rapidamente progressiva raramente va incontro a remissione spontanea e, in assenza di una terapia specifica, la sopravvivenza renale non supera i 6-12 mesi.

In caso di danno di lieve entità (pari al 30% o meno dei glomeruli), soprattutto se le semilune si sovrappongono a una glomerulonefrite preesistente (ad es. nefrite da IgA, nefrite poststreptococcica), la funzionalità renale compromessa può ripristinarsi spontaneamente, talvolta addirittura tornando al livello originale.

In caso di danno moderato (30-50% dei glomeruli), la perdita della funzione renale avviene più lentamente, ma senza trattamento della glomerulonefrite extracapillare (a rapida progressione), si sviluppa comunque un'insufficienza renale terminale, pertanto la terapia immunosoppressiva è indicata per tutti i pazienti con glomerulonefrite a rapida progressione con estese semilune (con danno al 50% o più dei glomeruli), a meno che fattori prognostici clinici e morfologici non indichino l'irreversibilità del processo anche con un trattamento "aggressivo" e se la terapia immunosoppressiva non è associata a un elevato rischio di complicanze.

Se non è possibile eseguire una biopsia (situazione molto comune), gli approcci terapeutici sono gli stessi.

Principi di trattamento della glomerulonefrite rapidamente progressiva (glomerulonefrite extracapillare)

• Per prevenire una perdita irreversibile e catastrofica della funzionalità renale, è necessario iniziare urgentemente il trattamento subito dopo aver stabilito una diagnosi clinica di glomerulonefrite rapidamente progressiva (sindrome nefritica acuta in combinazione con insufficienza renale rapidamente progressiva con reni di dimensioni normali ed esclusione di altre cause di insufficienza renale acuta). Un ritardo del trattamento di diversi giorni può comprometterne l'efficacia; in caso di anuria, il trattamento è quasi sempre inefficace. Questa è l'unica forma di glomerulonefrite per la quale la terapia attiva dovrebbe essere scelta con minore preoccupazione per la possibilità di effetti collaterali, poiché la tossicità del trattamento nei pazienti non può essere più grave dell'esito naturale.
• È necessario (se possibile) un esame sierico urgente per anti-GBM-AT e ANCA; la biopsia è auspicabile per la diagnosi (rilevamento di glomerulonefrite rapidamente progressiva e tipo di anticorpi: lineare, granulare, "debole-immunitario") e, in misura maggiore, per valutare la prognosi e confermare la necessità di una terapia aggressiva.
• Il trattamento deve essere iniziato senza indugio, anche prima di ricevere i risultati degli esami diagnostici (sierologici, morfologici), con la terapia pulsata con metilprednisolone, attualmente considerata uno standard internazionale. L'esperienza dei medici dimostra che tali tattiche sono pienamente giustificate, anche a causa dell'impossibilità di eseguire una biopsia in molti pazienti. I farmaci alchilanti (preferibilmente ciclofosfamide a dosi ultra-elevate) sono una componente aggiuntiva necessaria della terapia ai glucocorticoidi, soprattutto nei pazienti con vasculite (renale locale o sistemica) e ANCA circolanti.
• La plasmaferesi intensiva in combinazione con immunosoppressori è preziosa:
  • nella nefrite anti-GBM, a condizione che il trattamento venga iniziato precocemente, prima che si presenti la necessità dell'emodialisi;
  • nei pazienti con nefrite non anti-GBM che necessitano già di emodialisi ma non presentano segni morfologici di irreversibilità della malattia;
  • può essere utile anche in altre situazioni, prima di somministrare "impulsi" di ciclofosfamide.
• La prognosi a lungo termine dipende dalla gravità del danno renale iniziale, dalla frequenza delle recidive e dalla presenza di una malattia sistemica. Un obiettivo importante del trattamento successivo è la prevenzione e il trattamento delle riacutizzazioni (aumento tempestivo della dose di immunosoppressori) e l'impatto sui meccanismi non immunitari della progressione della glomerulonefrite (ACE inibitori).

Raccomandazioni per il trattamento delle singole forme di glomerulonefrite rapidamente progressiva

Nefrite anti-GBM (tipo I secondo Glassock, 1997), inclusa la sindrome di Goodpasture. Con creatinina <600 μmol/l (6,8 mg%) - prednisolone [60 mg/kg x die) per via orale], ciclofosfamide [2-3 mg/kg x die)] e plasmaferesi intensiva giornaliera (10-14 sedute con prelievo fino a 2 l di plasma per seduta). Al raggiungimento di un miglioramento stabile, la dose di prednisolone viene gradualmente ridotta nelle successive 12 settimane e la ciclofosfamide viene completamente interrotta dopo 10 settimane di trattamento. Ai pazienti con insufficienza renale moderata stabilizzata e proteinuria viene indicato l'uso a lungo termine di ACE-inibitori. In caso di riacutizzazioni, vengono utilizzati nuovamente gli stessi approcci.

A livelli di creatinina >600 μmol/l, la terapia aggressiva è di scarsa utilità. I pazienti che necessitano di emodialisi devono essere trattati in modo conservativo, a meno che la malattia non sia esordita di recente con rapida progressione (entro 1-2 settimane) e le alterazioni della biopsia renale siano potenzialmente reversibili (semilucole cellulari, fibrosi tubulare assente o moderata).

Glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi (tipo II secondo Glassock, 1997)

Il trattamento della glomerulonefrite extracapillare (rapidamente progressiva) è lo stesso, ma senza plasmaferesi. Il più delle volte, si inizia con iniezioni di metilprednisolone per via endovenosa (1000 mg per 3-5 giorni) seguite da prednisolone per via orale [60 mg/kg al giorno]. Non tutti ritengono necessario aggiungere citostatici (ciclofosfamide in iniezioni o per via orale) nella glomerulonefrite idiopatica rapidamente progressiva; i citostatici sono certamente efficaci nel lupus eritematoso sistemico o nella crioglobulinemia (dopo aver escluso l'epatite indotta da HCV). Nell'infezione da HCV, è indicata l'aggiunta di interferone alfa. L'efficacia della plasmaferesi è stata dimostrata solo nella glomerulonefrite rapidamente progressiva in pazienti con crioglobulinemia. In caso di risposta alla terapia iniziale, è necessaria la somministrazione a lungo termine di prednisolone, per poi passare all'azatioprina [2 mg/kg x giorno].

Glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune associata ad ANCA (tipo III secondo Glassock, 1997)

Il più delle volte, si tratta di pazienti con vasculite necrotizzante sistemica ( granulomatosi di Wegener o poliarterite microscopica) o limitata ai reni. I migliori risultati si ottengono con il trattamento con ciclofosfamide (per via orale o endovenosa in boli) in combinazione con glucocorticoidi (anch'essi per via orale o endovenosa). Sono stati proposti diversi regimi di terapia iniziale soppressiva e di mantenimento.

Ai pazienti con granulomatosi di Wegener con glomerulonefrite rapidamente progressiva di tipo III e anticorpi anti-proteinasi-3 si raccomanda l'assunzione prolungata di ciclofosfamide, sia per sopprimere l'attività del processo che per la terapia di mantenimento. Ai pazienti con poliarterite microscopica con glomerulonefrite rapidamente progressiva di tipo III e anticorpi anti-mieloperossidasi si raccomanda un ciclo di trattamento più breve con ciclofosfamide per sopprimerne l'attività e l'assunzione prolungata di azatioprina per la terapia di mantenimento. La plasmaferesi è indicata in caso di rapida evoluzione dell'insufficienza renale e di alterazioni potenzialmente reversibili alla biopsia renale. Si prescrivono 7-10 sedute di plasmaferesi per 2 settimane. In assenza di effetti positivi durante questo periodo, la plasmaferesi viene interrotta.