Patogenesi della nefrite interstiziale

La diversità dei fattori eziologici rende ambigua la patogenesi della nefrite tubulointerstiziale.

Lo sviluppo della nefrite tubulointerstiziale postinfettiva è associato all'effetto delle tossine dei microrganismi e dei loro antigeni sull'endotelio dei capillari interstiziali e sulla membrana basale dei tubuli. Ciò porta a danno cellulare diretto, aumento della permeabilità capillare e inclusione di fattori infiammatori aspecifici. Oltre agli effetti tossici diretti, si sviluppa un danno immunologicamente mediato all'endotelio e ai tubuli.

Sostanze chimiche, sali di metalli pesanti e farmaci, una volta eliminati dai reni, possono anche avere un effetto dannoso diretto sull'epitelio tubulare. Tuttavia, lo sviluppo di reazioni immunitarie, in cui i farmaci agiscono come allergeni o apteni, sarà di fondamentale importanza per lo sviluppo e il mantenimento dell'infiammazione, soprattutto nella nefrite tubulointerstiziale indotta da farmaci.

Nelle nefropatie dismetaboliche primarie e secondarie, principalmente in caso di disordini del metabolismo delle purine e dell'acido ossalico, i cristalli si accumulano nelle cellule dei tubuli e dell'interstizio e vengono danneggiati dall'azione meccanica diretta dei sali, dall'attivazione della fagocitosi e dal rilascio di mediatori infiammatori da parte di macrofagi e neutrofili. Successivamente, si sviluppa una sensibilizzazione cellulare agli antigeni dell'orletto a spazzola dell'epitelio tubulare e dell'interstizio, nonché agli antigeni della membrana basale glomerulare.

Lo sviluppo della nefrite tubulointerstiziale nella disembriogenesi del tessuto renale è associato all'immaturità e alla rottura della struttura dei tubuli, a disturbi emodinamici, a una possibile alterata specificità delle proteine strutturali delle cellule tubulari e della loro membrana basale, da un lato, e a parziali disturbi immunitari, dall'altro.

Gravi disturbi della circolazione sanguigna e linfatica, che si sviluppano sia in forma acuta (shock, collasso, sindrome DIC, ecc.) sia cronicamente (con varie anomalie dello sviluppo), i disturbi dell'urodinamica contribuiranno allo sviluppo di distrofia ipossica e atrofia delle cellule tubulari e dell'endotelio vascolare, all'attivazione di macrofagi e fibroblasti, che porta allo sviluppo di processi autoimmuni.

Pertanto, nonostante la diversità delle cause alla base della nefrite tubulointerstiziale, la sua patogenesi coinvolge senza dubbio meccanismi immunitari, disturbi circolatori e processi membranopatologici.

Nello sviluppo delle reazioni immunitarie nella nefrite tubulointerstiziale si possono distinguere quattro meccanismi:

1. Meccanismo citotossico. Il danno alla membrana basale tubulare dovuto all'impatto di vari fattori (agenti infettivi, tossine, composti chimici, ecc.) porta al rilascio di autoantigeni, al loro ingresso nel sangue con conseguente produzione di autoanticorpi (meccanismo autoimmune). Inoltre, vari farmaci, tossine e altri composti chimici possono agire come apteni e, fissandosi sulla membrana basale tubulare, conferire ad essa nuove proprietà antigeniche, causando la produzione e il deposito di anticorpi (citotossicità immunologicamente mediata). È inoltre possibile la formazione di anticorpi contro antigeni crociati di microrganismi e membrana basale tubulare. Gli anticorpi formati (IgG) si depositano linearmente lungo la membrana basale tubulare e nell'interstizio, causando l'attivazione del sistema del complemento e il danno cellulare, con lo sviluppo di infiltrazione cellulare ed edema interstiziale.
2. Meccanismo immunocomplesso. Gli immunocomplessi possono formarsi sia nel letto circolatorio che in situ. In questo caso, gli immunocomplessi circolanti contengono spesso antigeni extrarenali (ad esempio, microbici), mentre gli immunocomplessi in situ si formano spesso con la partecipazione di antigeni tubulari. Di conseguenza, gli immunocomplessi possono depositarsi non solo lungo la membrana basale tubulare, ma anche a livello perivascolare e nell'interstizio. La deposizione di immunocomplessi porta all'attivazione del sistema del complemento, alla distruzione cellulare dei tubuli e dell'endotelio vascolare, all'infiltrazione linfoistiocitaria, alle alterazioni della membrana basale tubulare e allo sviluppo di fibrosi.
3. Meccanismo reaginico. Lo sviluppo dell'infiammazione con questo meccanismo è causato dall'aumentata produzione di IgE dovuta all'atopia. In questo caso, il rene agisce come un "organo dello shock". Di norma, con questo meccanismo si verificano altre manifestazioni di atopia (rash, eosinofilia). L'infiltrazione interstiziale si sviluppa principalmente a causa degli eosinofili.
4. Meccanismo cellulare. Questo meccanismo si basa sull'accumulo di un pool di linfociti T killer sensibilizzati agli antigeni nei tubuli, sulla loro infiltrazione nell'interstizio e sullo sviluppo di una reazione di ipersensibilità di tipo ritardato. Spesso si riscontra una violazione del rapporto T-helper/T-suppressor.

Sostanze che causano lo sviluppo di nefrite tubulointerstiziale allergica (mediata da IgE)

Penicilline semisintetiche Sulfonamidi Rifampicina Diuretici (in particolare tiazidici, furosemide) Allopurinolo

Azatioprina Antipirina Anticonvulsivanti (in particolare fenitoina) Oro Fenilbutazone

L'infiammazione immunitaria porta ad un aumento della permeabilità vascolare, alla stasi ematica e allo sviluppo di edema interstiziale, che a sua volta porta alla compressione dei tubuli e dei vasi renali. Di conseguenza, la pressione intratubulare aumenta e i disturbi emodinamici peggiorano. In caso di gravi disturbi emodinamici, la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce e i livelli di creatinina e urea nel sangue aumentano. La compressione dei tubuli e i disturbi emodinamici portano a distrofia epiteliale e disfunzione tubulare, principalmente a una riduzione del riassorbimento idrico con sviluppo di poliuria e ipostenuria, e successivamente a disturbi elettrolitici, acidosi tubulare, ecc. In caso di grave ischemia, può svilupparsi necrosi papillare con ematuria massiva.

Morfologicamente, la nefrite tubulointerstiziale acuta è caratterizzata dai segni più pronunciati dell'infiammazione essudativa: edema interstiziale, infiltrazione linfoistiocitaria focale o diffusa, plasmocitaria o eosinofila. L'infiltrato cellulare, inizialmente localizzato perivascolare, penetra negli spazi intertubulari e distrugge i nefrociti. Oltre alla necrosi, si notano segni di distrofia tubulare: appiattimento dell'epitelio fino ad atrofia completa, ispessimento, talvolta a doppio contorno, della membrana basale, rotture della membrana basale. I glomeruli nella nefrite tubulointerstiziale acuta sono solitamente intatti.

Nella nefrite tubulointerstiziale cronica, il quadro morfologico è dominato da segni di proliferazione del tessuto connettivo su uno sfondo di atrofia tubulare con sviluppo di fibrosi peritubulare e ispessimento delle membrane basali dei tubuli, sclerosi perivascolare, sclerosi delle papille renali e ialinizzazione dei glomeruli. L'infiltrato cellulare è rappresentato principalmente da linfociti e macrofagi attivati.

Dinamica dei cambiamenti morfologici nella nefrite interstiziale

Giorni di malattia	Cambiamenti morfologici
Giorno 1	Edema interstiziale, infiltrati cellulari con plasmacellule ed eosinofili che fagocitano complessi immunitari contenenti IgE
Giorno 2	Infiltrati con grandi cellule mononucleate ed eosinofili si trovano attorno ai tubuli della zona corticale. Le cellule epiteliali dei tubuli contengono numerosi vacuoli.
Giorno 5	Aumento dell'edema e diffusione degli infiltrati nell'interstizio. Significative alterazioni distrofiche nei tubuli, soprattutto nella parte distale.
Giorno 10	Le massime alterazioni morfologiche si rilevano entro il decimo giorno. Gli infiltrati cellulari sono abbondanti non solo nell'interstizio, ma anche nella corticale. Sono presenti leucociti nei glomeruli. I tubuli sono dilatati, con inclusioni proteiche e cristalli di ossalato. La membrana basale ha contorni poco definiti ed è danneggiata.
Giorni 11-120	Inversione dei cambiamenti morfologici

L'esame dell'immunofluorescenza rivela depositi lineari (anticorpi) o granulari (immunocomplessi) di immunoglobuline (IgG, IgE, nella nefrite tubulointerstiziale acuta - IgM) e della componente C3 del complemento sulla membrana basale dei tubuli.

I fenomeni di instabilità delle membrane cellulari e l'attivazione dei processi di perossidazione lipidica delle citomembrane si manifestano a vari livelli nella nefrite tubulointerstiziale di qualsiasi genesi. Tuttavia, assumono la massima importanza nella nefrite tubulointerstiziale che si sviluppa a seguito di disturbi metabolici. Nella maggior parte dei casi, l'instabilità primaria delle membrane epiteliali tubulari è una delle cause della cristalluria. A causa di predisposizione genetica o di effetti tossici e ipossici, i processi di perossidazione lipidica vengono interrotti con la formazione di radicali liberi, forme tossiche dell'ossigeno, che portano all'accumulo di prodotti tossici secondari della perossidazione lipidica, in particolare la dialdeide malonica. Parallelamente all'attivazione dei processi di perossidazione lipidica nella nefrite tubulointerstiziale, si osserva una diminuzione dell'attività degli enzimi del sistema di difesa antiossidante, tra cui la superossido dismutasi, la cui attività può ridursi di quattro volte. Il corso attivo delle reazioni dei radicali liberi sulle membrane cellulari in condizioni di ridotta protezione antiossidante porta alla membranopatia tubulare, alla distruzione cellulare e alla cristalluria secondaria.

Il coinvolgimento del tessuto tubulointerstiziale nel processo patologico di altre nefropatie richiede un'attenzione particolare, in particolare per quanto riguarda la componente tubulointerstiziale (TIC) nella glomerulonefrite. Ricerche condotte da numerosi autori dimostrano che la prognosi della glomerulonefrite (disturbi funzionali renali, resistenza alla terapia patogenetica) dipende in misura maggiore dalla fibrosi interstiziale che dalla gravità delle alterazioni morfologiche glomerulari.

I meccanismi di coinvolgimento dell'apparato tubulointerstiziale nel processo patologico della glomerulonefrite primaria includono: alterazione dell'afflusso ematico ai tubuli e allo stroma; migrazione di cellule infiammatorie e ingresso di mediatori dell'infiammazione. Il danno all'epitelio tubulare può essere il risultato di un processo immunologico. La componente tubulointerstiziale è possibile in tutti i tipi morfologici di glomerulonefrite. In base alla localizzazione e alla prevalenza, si possono distinguere tre tipi di tali alterazioni: alterazioni dell'epitelio tubulare (distrofia tubulare), che si verificano in tutti i pazienti; alterazioni dell'epitelio tubulare in combinazione con alterazioni focali nell'interstizio; alterazioni dell'epitelio tubulare in combinazione con alterazioni diffuse nello stroma. Le alterazioni nell'interstizio non si verificano senza alterazioni nell'apparato tubulare. Le alterazioni sopra menzionate sono rappresentate da due tipi:

1. infiltrazione cellulare con edema stromale;
2. infiltrazione cellulare con sclerosi.

Nella maggior parte dei casi, l'infiltrazione infiammatoria e la sclerosi sono associate. Pertanto, la natura delle alterazioni tubulointerstiziali nello sviluppo di varie forme morfologiche di glomerulonefrite è rappresentata dalla distrofia tubulare; alterazioni focali e diffuse del tubulointerstizio.

Nelle fasi iniziali dello sviluppo della nefrite tubulointerstiziale in vari tipi di glomerulonefrite, tali alterazioni non sono particolarmente evidenti; tuttavia, con l'aumentare della gravità della glomerulopatia, aumenta anche il danno tubulointerstiziale. La nefrite tubulointerstiziale, sotto forma di alterazioni diffuse, è più pronunciata nei pazienti con glomerulonefrite membranosa, glomerulonefrite mesangioproliferativa (MPGN), glomerulonefrite mesangiocapillare (MCGN), glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS) e la variante fibroplastica della glomerulonefrite.

Nella glomerulonefrite con nefrite tubulointerstiziale, si riscontrano alterazioni selettive delle funzioni tubulari o una riduzione combinata delle funzioni tubulari e della filtrazione glomerulare. Con l'espandersi della nefrite tubulointerstiziale, la funzione di concentrazione osmotica diminuisce, mentre aumentano l'enzimuria e la secrezione di fibronectina nelle urine.

La sclerosi del tessuto renale è determinata dall'accumulo di fibronectina e collagene di tipo 1 e 3 nell'interstizio renale. Oltre alla fibronectina tissutale, non si esclude la partecipazione della fibronectina plasmatica alla sclerosi del tessuto renale. Inoltre, le cellule mesangiali dei glomeruli producono collagene interstiziale di tipo 3 nelle forme progressive di glomerulonefrite. In un rene sano, il collagene di tipo 1 e 3 si trova solo nell'interstizio, mentre in alcuni pazienti con glomerulonefrite multiforme (MsPGN) e MCHN con TIC, si trova anche nel mesangio. La deposizione diffusa di collagene interstiziale di tipo 1 e 3 nell'interstizio attorno al glomerulo, alla capsula glomerulare e al mesangio porta alla progressione della sclerosi.

Nella stragrande maggioranza dei pazienti, il numero di linfociti citotossici soppressori (CD8+) supera quello dei linfociti helper induttori (CD4+). Lo sviluppo di TIC nella glomerulonefrite mieloide cronica (GN) è determinato principalmente da reazioni immunitarie cellulari, come confermato dalla presenza di linfociti T nell'interstizio renale.

Pertanto, la TIC di gravità variabile accompagna tutti i tipi morfologici di glomerulonefrite e influenza significativamente la prognosi della glomerulonefrite.

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