I portatori di Escherichia coli produttore di colibactina hanno un rischio tre volte maggiore di sviluppare il cancro del colon-retto

Uno studio condotto da oncologi e gastroenterologi giapponesi è stato pubblicato su eGastroenterology: in pazienti con poliposi adenomatosa familiare (FAP), è stata ricercata la presenza di Escherichia coli, portatrice dell'isolotto PKS e produttrice della genotossina colibactina, in campioni di polipi. È emerso che nei pazienti a cui era già stato diagnosticato un cancro del colon-retto, la presenza di tali batteri nei polipi era tre volte più comune rispetto ai pazienti senza una storia di cancro. Ciò supporta l'idea che singoli microrganismi del microbioma possano accelerare la carcinogenesi nel colon geneticamente vulnerabile.

Contesto dello studio

La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una sindrome ereditaria dovuta a mutazioni del gene APC, in cui il colon è disseminato di adenomi e il rischio di cancro del colon-retto (CRC) è estremamente elevato già in giovane età. Anche con un monitoraggio endoscopico attivo e la prevenzione farmacologica, alcuni pazienti progrediscono rapidamente, il che spinge alla ricerca di ulteriori "acceleratori" della carcinogenesi, anche tra i componenti del microbioma intestinale.

Uno di questi candidati è stato a lungo considerato la colibactina, una genotossina dei ceppi di Escherichia coli portatori dell'isolotto pks. Nei modelli e nelle serie cliniche, causa danni al DNA, caratteristici ritardi del ciclo cellulare e forma una firma mutazionale riconoscibile SBS88/ID18 nell'epitelio del colon; in alcuni pazienti con CRC sporadico, la presenza di questa firma distingue uno specifico sottotipo molecolare del tumore. Ciò rende l' Escherichia coli pks+ un potenziale modificatore del rischio, soprattutto quando il background genetico è già "preparato" per la crescita tumorale.

Tuttavia, i dati sulle sindromi ereditarie sono stati frammentari: la maggior parte degli studi ha esaminato il CRC sporadico piuttosto che condizioni precancerose come la FAP; hanno spesso utilizzato campioni di feci o tessuti "misti", rendendo difficile collegare specificamente i batteri ai polipi; e i marcatori tissutali del danno al DNA (ad esempio, γ-H2AX) e dell'infiammazione sono stati raramente valutati in parallelo per avvicinarsi al meccanismo. Pertanto, rimane la questione se l' Escherichia coli pks+ sia più comune nei polipi di pazienti con FAP e se sia associato a caratteristiche cliniche di rischio oncologico più elevato.

Un nuovo studio su eGastroenterology colma questa lacuna: in una coorte di pazienti con FAP, per lo più senza precedente intervento chirurgico colorettale, i ricercatori hanno cercato Escherichia coli pks+ nei polipi e ne hanno correlato la presenza con la storia di CRC e con i marcatori tissutali di danno/infiammazione al DNA. Questo disegno ci consente di valutare non solo la prevalenza di un presunto fattore di rischio, ma anche la sua impronta biologica nel bersaglio stesso della carcinogenesi: gli adenomi del colon nella FAP.

Contesto: Perché colibactina e FAP

L'Escherichia coli produttore di colibactina ( Escherichia coli pks+ ) è già stato riscontrato in circa il 67% dei pazienti con cancro del colon-retto sporadico e in circa il 21% delle persone sane; negli esperimenti, la tossina causa danni al DNA (γ-H2AX), arresto del ciclo cellulare e accelera la tumorigenesi. Nella FAP, una condizione ereditaria associata a una mutazione APC, l'intestino è disseminato di adenomi e qualsiasi "aggiunta" al rischio è particolarmente critica. Il nuovo lavoro non studia dopo la rimozione dell'intestino, ma in pazienti con colon preservato, ovvero nell'ambiente più "naturale" per il microbiota.

Come è stato fatto

Da gennaio 2018 ad agosto 2019, campioni di polipi e mucose sono stati raccolti da 75 pazienti con FAP durante l'endoscopia e testati per E. coli pks+. Parallelamente, sono stati valutati i fattori clinici ed è stata eseguita l'immunoistochimica per il danno al DNA (γ-H2AX) e i marcatori di infiammazione (IL-6, IL-1β). I pazienti non sottoposti a chirurgia colorettale sono stati confrontati separatamente per escludere gli effetti dell'intervento chirurgico sul microbiota.

Risultati principali

Nei pazienti non operati con FAP, la presenza di E. coli pks+ nei polipi era significativamente più comune in coloro che avevano precedentemente avuto un cancro al colon: odds ratio 3,25 (95% CI 1,34-7,91). Nei polipi con batteri pks+, γ-H2AX (un segno di danno al DNA) era più intensamente colorato e l'IL-6 tendeva ad aumentare; l'IL-1β non cambiava significativamente. Nei fumatori, l' E. coli pks+ era più comune, mentre sesso, età e alcol non mostravano un'associazione significativa. È interessante notare che nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico al colon, i batteri pks+ non sono stati rilevati nei polipi, un indizio indiretto di quanto l'operazione modifichi il "campo" microbico.

Cosa è importante ricordare (in due passaggi)

• Esiste un collegamento, ma la causalità non è dimostrata: lo studio è associativo e progettato per generare un'ipotesi. Sono necessarie ampie coorti multicentriche e osservazioni longitudinali.
• I biomarcatori dell'”impronta” della colibactina sono chiari: γ-H2AX e il segnale infiammatorio (IL-6) sono aumentati nei polipi pks+, il che, dal punto di vista meccanico, rientra nel quadro dell'instabilità genomica indotta dalla colibactina.

Perché questo è importante per i pazienti con rischio ereditario

La FAP è una condizione rara ma grave: gli adenomi compaiono a decine e centinaia e il rischio di cancro è elevato già in giovane età. Se parte di questo rischio è "alimentato" da un batterio specifico, emergono nuove leve di prevenzione. Nello studio, gli autori sottolineano che la presenza di Escherichia coli pks+ non è stata associata alla "densità" dei polipi (la gravità della FAP), ovvero è più probabile che si tratti di un acceleratore qualitativo della carcinogenesi e non solo di un "satellite" di adenomi multipli.

Cosa potrebbe significare questo in pratica (per ora solo in via ipotetica)?

• Screening del rischio microbico: ricerca di E. coli pks+ in biopsie/feci come parte della sorveglianza dei pazienti con FAP.
• Prevenzione localizzata del microbiota: mirata alla colibactina (batteriofagi, antibiotici selettivi, probiotici/postbiotici) - solo dopo studi clinici.
• Marcatori di risposta: monitoraggio di γ-H2AX, IL-6 come indicatori di stress indotto da microbi durante gli interventi.
• Fattori comportamentali: la cessazione del fumo appare particolarmente rilevante data la maggiore incidenza di pks+ nei fumatori.

Limitazioni che gli stessi autori hanno onestamente dichiarato

Un campione ridotto e un singolo centro limitano la potenza statistica; non vengono presi in considerazione tutti i fattori legati allo stile di vita (ad esempio la dieta); è possibile una selezione distorta dei polipi; alcuni pazienti non sono stati sottoposti a verifica genetica a causa di restrizioni legali. Gli autori osservano separatamente che è necessaria una conferma su coorti esterne e una ricerca della "firma" della colibactina nel profilo mutazionale (SBS88): ciò aiuterebbe a passare dall'associazione a conclusioni più attendibili sul contributo della tossina.

Cosa succederà adesso?

Un logico passo successivo è rappresentato da studi multicentrici prima/dopo interventi (polipectomia, sanificazione del microbiota), dall'integrazione dei test del microbioma con marcatori clinici e molecolari e dalla verifica se l'eradicazione di Escherichia coli pks+ riduca il rischio reale di cancro nelle persone con FAP. Se l'ipotesi verrà confermata, avremo un raro esempio di come uno specifico fattore microbico possa essere mirato per la prevenzione del cancro in una sindrome ereditaria.

Fonte: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Contributo dell'Escherichia coli produttore di colibactina alla carcinogenesi del colon. eGastroenterologia. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177