Patogenesi dell'ipotrofia

La patogenesi dell'ipotrofia è complessa. Nonostante la diversità dei fattori eziologici, si basa su una reazione cronica da stress, una delle reazioni patofisiologiche universali e aspecifiche dell'organismo che si verificano in molte malattie, così come in caso di esposizione prolungata a vari fattori dannosi.

L'impatto dei fattori di stress provoca cambiamenti complessi e una reazione complessa di tutti i circuiti del sistema neuroendocrino-immunitario, portando a una radicale ristrutturazione dei processi metabolici e a un cambiamento nella reattività dell'organismo. Il metabolismo basale del bambino aumenta drasticamente e il fabbisogno di energia e materia plastica aumenta significativamente.

Aumento del fabbisogno proteico e calorico nei bambini con patologie)

Stato	Manifestazioni cliniche	Bisogno
		Energia, %	Proteine, %
Salutare	Nessuno	100	100
Stress lieve	Anemia, febbre, infezione lieve, piccolo intervento chirurgico	100-120	150-180
Stress moderato	Lesioni muscoloscheletriche, esacerbazione di malattie croniche	120-140	200-250
Stress significativo	Sepsi, trauma grave, intervento chirurgico importante	140-170	250-300
Grave stress	Ustioni gravi, riabilitazione rapida in caso di ipotrofia	170-200	300-400

La risposta ormonale nell'ipotrofia è combinata, ma prevale la direzione catabolica dei processi. Un aumento del livello di catecolamine, glucagone e cortisolo (potenti ormoni catabolici) porta a un aumento della lipolisi e della distruzione proteica con la mobilizzazione degli aminoacidi (principalmente dai muscoli scheletrici), nonché all'attivazione della gluconeogenesi epatica. Inoltre, si osserva un aumento dell'attività degli ormoni tiroidei, un aumento del livello dell'ormone antidiuretico e lo sviluppo di iperaldosteronismo, che altera significativamente l'equilibrio elettrolitico nell'organismo di un bambino con ipotrofia. Oltre agli ormoni catabolici, aumenta anche la produzione di ormoni anabolici, in particolare STH, ma la sua concentrazione aumenta a fronte di un basso livello di somatomedina e fattore di crescita insulino-simile, che ne neutralizza completamente l'attività. Il livello di un altro ormone anabolico, l'insulina, è solitamente ridotto nell'ipotrofia, inoltre la sua attività è compromessa a livello recettoriale e post-recettore. Possibili cause di resistenza all'insulina nell'ipotrofia:

• aumento significativo dell'attività degli ormoni controinsulari;
• elevati livelli sierici di acidi grassi non esterificati sullo sfondo della lipolisi attivata;
• squilibrio elettrolitico sotto forma di diminuzione dei livelli di cromo, potassio e zinco.

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Squilibrio idrico-elettrolitico

Tali disturbi della regolazione neuroendocrina nei bambini con ipotrofia portano a cambiamenti significativi nell'ambiente interno del corpo e nella composizione corporea. Il livello di idratazione generale aumenta drasticamente: il contenuto di acqua nel corpo aumenta del 20-25% e raggiunge l'89% del peso corporeo totale, mentre nei bambini questa cifra non supera normalmente il 60-67%. Il livello di idratazione aumenta a causa sia del fluido intracellulare che (in misura maggiore) extracellulare. Allo stesso tempo, si osserva una ridistribuzione del fluido nel corpo: principalmente il fluido si concentra nello spazio interstiziale e il BCC diminuisce drasticamente (al 50% del livello normale), il che è probabilmente associato allo sviluppo di ipoalbuminemia e a una diminuzione della pressione osmotica del plasma sanguigno nei bambini con ipotrofia.

Una diminuzione del BCC provoca una diminuzione del flusso plasmatico renale e della filtrazione, che stimola un ulteriore aumento della produzione di ormone antidiuretico e aldosterone e la ritenzione di sodio e acqua nell'organismo, chiudendo un circolo vizioso. Nei bambini con ipotrofia, si nota un forte eccesso di sodio nell'organismo anche in assenza di edema, e il sodio si accumula principalmente nello spazio intercellulare. Il contenuto di sodio totale nell'organismo con ipotrofia aumenta di quasi 8 volte, mentre il suo livello sierico può rimanere entro il range di normalità o essere leggermente elevato. Il livello di potassio totale nell'organismo diminuisce a 25-30 mmol/kg, mentre in un bambino sano questo valore è di 45-50 mmol/kg. Una diminuzione del contenuto di potassio totale è direttamente correlata all'inibizione della sintesi proteica e alla ritenzione di sodio nell'organismo. Con l'ipotrofia, diminuisce anche il livello di altri minerali: magnesio (del 20-30%), fosforo, ferro, zinco, rame. Si nota una carenza della maggior parte delle vitamine idrosolubili e liposolubili.

Cambiamenti nel metabolismo proteico

Il metabolismo proteico è soggetto alle maggiori alterazioni in caso di ipotrofia. Il contenuto proteico totale nell'organismo di un bambino con ipotrofia diminuisce del 20-30%. Si osserva una diminuzione del pool proteico sia muscolare (del 50%) che viscerale. Il livello totale di albumina nell'organismo diminuisce del 50%, ma il pool di albumina extravascolare viene attivamente mobilizzato e ritorna in circolo. La concentrazione della maggior parte delle proteine di trasporto nel plasma sanguigno diminuisce: transferrina, ceruloplasmina, proteina legante il retinolo. Il livello di fibrinogeno e della maggior parte dei fattori della coagulazione del sangue (II, VII, X, V) diminuisce. La composizione aminoacidica delle proteine cambia: il livello di aminoacidi essenziali diminuisce del 50%, la percentuale di aminoacidi con catena laterale ramificata diminuisce, il contenuto di valina diminuisce di 8 volte. A causa della soppressione del catabolismo di lisina e istidina, il loro livello rimane praticamente invariato. Il contenuto di alanina e di altri aminoacidi glicogeni nell'organismo aumenta significativamente a causa della scomposizione delle proteine muscolari e dell'aumento dell'attività delle transaminasi nel tessuto muscolare.

I cambiamenti nel metabolismo proteico sono graduali e adattativi. L'organismo si adatta a un flusso proteico dall'esterno significativamente ridotto e un bambino con ipotrofia sperimenta una "conservazione" del proprio metabolismo proteico. Oltre all'inibizione della sintesi, la degradazione dell'albumina rallenta in media del 50%. L'emivita dell'albumina raddoppia. Con l'ipotrofia, l'efficienza del riutilizzo degli amminoacidi nell'organismo aumenta al 90-95%, mentre normalmente questa percentuale non supera il 75%. L'attività enzimatica del fegato aumenta con la contemporanea inibizione della produzione ed escrezione di urea (fino al 65-37% del livello normale). Le proteine muscolari vengono utilizzate attivamente per mantenere livelli adeguati di proteine sieriche ed epatiche. Nel tessuto muscolare si sviluppa l'inibizione dell'attività di sintesi e aumenta l'escrezione urinaria di creatinina, idrossiprolina e 3-metilistidina.

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Cambiamenti nel metabolismo dei grassi

A causa dell'aumento della lipolisi, nei bambini con ipotrofia si osserva una riduzione di tre volte del volume del tessuto adiposo. I grassi vengono utilizzati attivamente per i processi di gluconeogenesi, il che porta a una diminuzione dei livelli sierici di trigliceridi, colesterolo e fosfolipidi. Le lipoproteine a bassissima densità (VLDL) sono praticamente assenti nel plasma sanguigno e la loro concentrazione è significativamente ridotta. A causa della carenza di apoproteine, ovvero di lisina, colina e carnitina nell'organismo, la sintesi delle lipoproteine viene interrotta. Si osserva una marcata carenza di acidi grassi essenziali. La ridotta attività della lipoproteina lipasi porta a un'interruzione dell'utilizzo dei trigliceridi nei tessuti; il sovraccarico di trigliceridi (il cui contenuto aumenta del 40%) con una quantità insufficiente di lipoproteine a bassa densità (LDL) influisce negativamente sulla funzionalità epatica, con conseguente rigonfiamento e degenerazione grassa degli epatociti.

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Cambiamenti nel tratto gastrointestinale

Le alterazioni distrofiche della mucosa dell'intestino tenue portano all'atrofia dei villi e alla scomparsa dell'orletto a spazzola. La funzione secretoria delle ghiandole digestive è compromessa, l'acidità del succo gastrico diminuisce e la produzione e l'attività degli enzimi digestivi e delle secrezioni biliari sono inibite. La funzione barriera della mucosa intestinale è compromessa: l'interazione intercellulare degli enterociti è compromessa, la produzione di lisozima e immunoglobulina A secretoria è inibita. A causa della distrofia degli strati muscolari della parete intestinale, la motilità intestinale è compromessa, si sviluppano ipotensione generalizzata e dilatazione con onde periodiche di antiperistalsi. Tali alterazioni del tratto gastrointestinale portano allo sviluppo di maldigestione, malassorbimento, contaminazione batterica ascendente dell'intestino tenue e peggioramento della malattia di Beaver Mean.

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Cambiamenti nel sistema cardiovascolare

Nei bambini con ipotrofia, il sistema cardiovascolare è caratterizzato da una tendenza a sviluppare una centralizzazione della circolazione sanguigna, che si verifica sullo sfondo dell'ipovolemia e si manifesta con una reazione iperdinamica del miocardio, ipertensione polmonare, stato spastico delle arteriole precapillari e alterazione della microemocircolazione con segni di "sindrome da fango" nei microvasi. I disturbi emodinamici sono patogeneticamente associati a una reazione cronica da stress. Con ipotrofia di I e II grado, si osserva un aumento della simpaticotonia e un'aumentata attività del circuito regolatore centrale, mentre con il III grado si osserva un "fallimento dell'adattamento" e un decentramento della regolazione con passaggio a livelli autonomi. Con una forma grave di ipotrofia, si osserva un effetto cronotropo negativo, una tendenza all'ipotensione, bradicardia e un alto rischio di shock ipovolemico. Tuttavia, la terapia infusionale deve essere utilizzata con estrema cautela, poiché a causa dell'elevata idratazione dei tessuti, delle alterazioni del microcircolo e dello sviluppo di uno squilibrio sodio-potassio, esiste un rischio elevato di rapido sviluppo di insufficienza cardiovascolare e sindrome di morte improvvisa dovuta ad asistolia.

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Cambiamenti nel sistema immunitario

Nei bambini con ipotrofia, si sviluppa un'immunodeficienza secondaria transitoria (immunodepressione metabolica). Il legame patogenetico nei disturbi della reattività immunologica nell'ipotrofia è rappresentato da alterazioni metaboliche associate a una marcata carenza di materiale plastico (proteine), instabilità del metabolismo glucidico con picchi di iperglicemia transitoria e passaggio del metabolismo principalmente al metabolismo lipidico. Si notano alterazioni sia dell'immunità innata che di quella acquisita. Le alterazioni della protezione immunitaria innata nell'ipotrofia riguardano principalmente la fagocitosi microcitaria. A causa della compromissione della maturazione dei neutrofili e della loro mobilizzazione dal midollo osseo, il numero di neutrofili circolanti nell'ipotrofia diminuisce leggermente, ma la loro attività funzionale ne risente significativamente: l'attività chemitattica e opsonizzante dei neutrofili è soppressa, la loro capacità di lisare batteri e funghi fagocitati è compromessa. La funzionalità dei macrofagi ne risente leggermente. L'ipotrofia non porta a significative alterazioni del sistema del complemento, ma quando si sovrappone un'infezione, quest'ultimo si esaurisce rapidamente. Si osserva una diminuzione del numero e dell'attività litica delle cellule NK. Nell'immunità acquisita, il legame cellulare della difesa immunitaria è maggiormente compromesso dall'ipotrofia. Sia la risposta immunitaria cellulare primaria che quella secondaria sono soppresse. Il numero assoluto di linfociti T, in particolare CD4, diminuisce e il rapporto CD4/CD8 risulta alterato. Il livello di immunoglobuline rimane solitamente invariato, ma questi anticorpi hanno bassa affinità e specificità.

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Kwashiorkor

Il kwashiorkor è un tipo particolare di ipotrofia, il cui sviluppo è influenzato in modo significativo da una dieta prevalentemente a base di carboidrati con un forte deficit di proteine e dalla stratificazione di un'infezione secondaria, in un contesto di nutrizione insufficiente e di adattamento compromesso, che causa una significativa ristrutturazione dei processi metabolici nell'organismo e, in particolare, della funzione di sintesi proteica del fegato. Nel fegato, la sintesi delle proteine di trasporto viscerali (come albumina, transferrina, lipoproteine) viene bloccata e viene attivata la produzione di proteine di fase acuta, necessarie per garantire la risposta infiammatoria dell'organismo. In un contesto di deficit di proteine di trasporto, si sviluppano rapidamente edema ipooncotico e degenerazione grassa del fegato. Il kwashiorkor, come altre forme di ipotrofia, è una manifestazione di una classica reazione da stress, ma il suo sviluppo è accelerato, pertanto i disturbi dell'omeostasi sopra descritti sono validi anche per questa forma di ipotrofia, ma in modo più acuto e intenso.