Sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos (pelle iperelastica): cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La Sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos (sin. Pelle iperelastica) è un gruppo eterogeneo di malattie del tessuto connettivo ereditario caratterizzato da una serie di segni clinici comuni e cambiamenti morfologici simili. Le principali manifestazioni cliniche sono l'eccessiva plasticità cutanea, l'aumentata mobilità articolare, frequenti sublussazioni, aumento della vulnerabilità cutanea, fragilità dei vasi sanguigni con sviluppo di emorragie, ematomi con il minimo trauma.

Questa sindrome comprende 10 tipi di malattia, che si differenziano per ereditarietà, difetto genetico e quadro clinico: I - classico pesante; II - morbido; III - ipermobile benigno; IV - zikhimotic (gene locus 2q31); V - recessivo X-linked; VI oculare (locus genico 1p36.3-p36.2); VII - Artrochalasi multipla congenita - locus del gene 7q22.10; VIII - con parodontite; IX - è escluso dalla classificazione della sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos, è designato come una variante di pelle flaccida a X-spangled; X - disfibronectinemico; XI - instabilità familiare delle articolazioni. In alcune forme della malattia viene assunto o rivelato un difetto biochimico primario: il tipo I diminuisce l'attività dei fibroblasti, migliora la sintesi di proteoglicani da parte loro, forse l'assenza di enzimi che controllano la normale sintesi del collagene; a tipo IV - insufficienza di produzione III tipo di collagen; a tipo VI - insufficienza di lysyl hydroxylase; a tipo VII - un cambiamento patologico nella conversione di collagene di tipo I in collagene; a tipo IX - insufficienza di lysiloxylase a causa di metabolismo alterato di rame; a tipo di X - funzione patologica di fibronectin plasmatico. È possibile una violazione dell'acido ialuronico / rapporto proteoglicano con un aumento significativo del contenuto di acido ialuronico. L'aumento del sanguinamento è dovuto a cambiamenti nel collagene del sistema vascolare e a una violazione dello stato funzionale dei trombociti.

Patologia. Il quadro istologico di tutti i tipi di sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos è simile. Il principale segno istologico è il diradamento del derma. In questo caso, le fibre di collagene sembrano normali, non perdono le loro proprietà tintoriali. Il numero di fibre elastiche è relativamente aumentato. A volte il numero di vasi aumenta e il loro lume si allarga, attorno a loro si trovano accumuli di fibroblasti e istiociti.

Io tipo di sindrome - classico pesante - si verifica più spesso, rappresenta fino al 43% di tutti i casi. Tutti i suddetti segni della malattia sono ben pronunciati, ma soprattutto l'iperelasticità della pelle. L'allungamento della pelle è aumentato del 100-150% rispetto alla norma. L'ereditarietà è autosomica dominante, anche se i casi descritti e modalità recessiva .. L'aumento della mobilità articolare è generalizzata, spesso sviluppano ceppo muscolo-scheletrico, caratterizzata da cicatrici presso il sito di lesione, particolarmente evidente sulla fronte, i gomiti, le ginocchia e le caviglie. C'è una forte vulnerabilità della pelle con una tendenza al sanguinamento, scarsa cicatrizzazione delle ferite. Ci elementi tumore sottocutaneo, preferibilmente nelle gambe, mollyuskopodobnye pseudotumor e vene varicose inferiori. Le donne incinte con questa malattia spesso hanno parto prematuro a causa della rottura delle membrane.

Patologia. Il diradamento del derma è espresso approssimativamente (circa la metà). Le dimensioni dei fasci di fibre di collagene non sono le stesse, il loro orientamento è disturbato a causa della scioltezza della disposizione delle fibre nei fasci, la loro rifrazione nella luce trasmessa è ridotta. La microscopia elettronica a scansione ha rivelato una violazione del loro orientamento, interlacciamento sotto forma di feltro, perdita di compattezza della struttura, ispessimento. La microscopia di trasmissione ha rivelato un aumento del diametro medio delle fibre di collagene, un'irregolarità nella dimensione e nella forma delle fibrille nelle sezioni trasversali, la presenza di singole fibrille giganti, a volte divise in singole microfibrille. Le fibre sono spesso intrecciate lungo l'asse, tuttavia la normale periodicità viene preservata. Ci sono cambiamenti distrofici nei fibroblasti nella forma di una diminuzione delle loro dimensioni, il numero di escrescenze citoplasmatiche, lo sviluppo debole del reticolo endoplasmatico e la vacuolizzazione del citoplasma. Cambiamenti simili nelle fibre di collagene causano un'eccessiva elasticità della pelle. Si ritiene che la violazione struttura di fibrille avviene nella fase del loro aggregazione e la formazione di legami incrociati, che può essere causa di una violazione della regolazione della sintesi enzimatica di fibrina, e cambiamenti nella composizione dei componenti della sostanza fondamentale del derma, modulando la sintesi.

II tipo di sindrome - il cosiddetto tipo mite, è caratterizzato dagli stessi segni pesanti, ma molto meno pronunciati. Lo stretching della pelle è aumentato solo del 30% rispetto alla norma. L'aumento della mobilità può essere notato solo nelle articolazioni delle mani e dei piedi, la formazione di cicatrici e la tendenza a sanguinare sono scarsamente espresse.

Patologia. Lo spessore del derma è vicino alla norma. La microscopia elettronica a scansione ha rivelato una diminuzione dello spessore delle fibre di collagene, e nella microscopia elettronica della trasmissione, una quantità significativa di fibre di collagene con estremità rotte, sebbene la loro struttura sembri normale, si trovano singole fibrille di grande diametro.

III tipo di sindrome - ipermobile benigno, è anche ereditato autosomico dominante. La principale caratteristica clinica è l'aumento della mobilità delle articolazioni, che è di natura generalizzata ("uomo serpente"), motivo per cui sono frequenti le complicanze ortopediche e le deformazioni dello scheletro. L'iperelasticità della pelle è scarsamente espressa, la formazione di cicatrici, così come l'aumento della fragilità dei vasi, sono espressi in minima parte.

Patologia. L'immagine istologica della pelle è quasi normale, la microscopia elettronica mostra cambiamenti simili a quelli dei tipi I e II della sindrome, ma meno pronunciata - non ci sono fibre di collagene giganti e raramente si riscontrano cambiamenti nelle fibrille.

I dati presentati testimoniano la vicinanza dei parametri clinici e morfologici dei primi tre tipi della sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlo, che consente di unire l'opinione della loro natura comune.

Il tipo IV di sindrome è un ecchimotico, il più raro e grave. Si è stabilito che questo tipo è geneticamente eterogeneo, descritto sia con varianti dominate che recessivamente ereditate. Le manifestazioni cutanee sono simili in tutte le varianti. L'iperelasticità della pelle può essere minima. Aspetto caratteristico del paziente: lineamenti sottili, occhi grandi, naso sottile, formazione precoce di rughe sul viso e estremità (acroheria). Pelle sottile e pallida con vasi sottocutanei traslucidi, al tatto morbida e vellutata, i pennelli visibilmente atrofici. Nell'area delle proiezioni ossee, sono visibili sottili cicatrici pigmentate che distinguono questo tipo di sindrome dagli altri. L'eccessiva mobilità delle articolazioni è limitata alle dita. Il principale segno clinico di questo tipo è la tendenza al sanguinamento. I pazienti sviluppano facilmente ecchimosi, spesso estesa con traumi minori e ematomi formati spontaneamente, specialmente sugli arti e sugli organi interni. In alcuni casi, ci sono rotture di grandi vasi, inclusa l'aorta. A volte i pazienti mostrano ernia del tratto digerente, prolasso del retto, rotture spontanee degli organi cavi.

La via complicata è più caratteristica per la variante recessiva della sindrome, quella dominante procede meno severamente. In connessione con la possibilità di complicazioni come rotture di organi aortici e cavi, che di solito si verificano nella terza decade di vita e portano alla morte, sono necessarie una consultazione genetica tempestiva e una diagnosi prenatale di questa malattia.

Patologia. Lo spessore della pelle con il tipo IV di questa sindrome è ridotto di 2/3. Con l'esame al microscopio elettronico si è scoperto che i fasci di fibre di collagene sono più piccoli del normale, frammentati. Lo spessore delle fibrille di collagene è irregolare, più spesso del normale, si nota un gran numero di fibrille con un diametro di 60 nm. Nella sostanza principale del derma, ci sono accumuli di sostanze granulari e fibrose, proteoglicani. La rete di fibroblasti endoplasmatici bruscamente espansi contiene sostanze granulari fini. Negli studi che hanno utilizzato l'analisi elettroforetica e peptidica utilizzando la scissione del collagene di bromesio, è stato riscontrato che nella pelle dei pazienti il tipo III di collagene è contenuto in quantità significativamente inferiori rispetto alla norma. La sconfitta della pelle e delle articolazioni è dovuta principalmente alla diminuzione del contenuto di collagene di tipo I, che normalmente prevale su di essi. La particolarità del tipo IV della sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos è associata a un difetto del collagene di tipo III, il cui contenuto relativo al collagene di tipo I nei vasi e negli organi del tubo digerente è molto più alto che nella cute.

V tipo di sindrome - recessiva legata all'X, caratterizzata da una iperelasticità della pelle più pronunciata rispetto ad altri tipi, mentre l'ipermobilità delle articolazioni è ridotta. La tendenza alla formazione di ecchimosi e la fragilità della pelle sono espresse con moderazione.

Patologia. L'esame al microscopio elettronico della pelle ha rivelato una somiglianza dei cambiamenti con quelli della sindrome di tipo I. Biochimicamente in un caso rivelato un difetto lizinoksidazy - un enzima coinvolto nell'aggregazione delle microfibrille di collagene e la formazione di legami incrociati che uniscono microfibrille e fibrille di collagene all'esterno delle cellule. In altri casi, questo difetto non è stato rilevato.

VI tipo di sindrome - oculare, è ereditata dal tipo autosomico recessivo. Con questo tipo di iperelasticità della pelle, una tendenza al sanguinamento, la mobilità delle articolazioni, vi è una bassa crescita dei pazienti. Di solito, ci sono deformazioni dello scheletro sotto forma di piede torto, grave cifoscoliosi, debolezza muscolare. Un difetto nella struttura di collegamento del tessuto oculare porta ad miopia, cheratocono, mikrorogovitse, glaucoma, distacco della retina, fragilità sclera e la cornea con possibilità di rottura. Si pensa insufficiente produzione di hydroxylysine e si presume difetto o mutazione lizingidroksilazy - enzima conduce l'idrossilazione della lisina durante la fase intracellulare di collagene biosintesi nella formazione della tripla elica di un catene pro-polipeptidiche. Viene descritta una diminuzione simultanea del rapporto tra collagene di tipo III e I, che suggerisce un'eterogeneità della sindrome di tipo VI.

VII tipo di sindrome - artrochalasi multipla congenita, ereditata dal tipo autosomico recessivo e autosomica dominante. La principale manifestazione clinica è l'iperplasticità delle articolazioni con frequenti lussazioni abituali, che lo avvicinano alla sindrome di tipo III. Nel derma si esprime l'accumulo di procollagene. Difetto peptidasi procollagene - un enzima che scinde i peptidi terminali delle protofibrille secrete dai fibroblasti durante la formazione delle microfibrille.

VIII tipo di sindrome - con grave parodontite, è ereditata autosomica dominante, sebbene vi sia un'indicazione di un tipo di eredità autosomica recessiva. La pelle è fragile, ipermobilità moderata delle articolazioni, lieve iperestensione e aumento del sanguinamento della pelle, alterazioni della pelle come necrobiosi lipoide, grave parodontite con perdita precoce dei denti.

Il tipo X di sindrome è ereditato in modo autosomico-recessivo. Clinicamente, vi è una moderata iperelasticità e una maggiore mobilità delle articolazioni, atrofia della pelle legata (strie elastiche). Una violazione dell'aggregazione piastrinica è stata associata a un difetto quantitativo o qualitativo della fibronectina, probabilmente il suo a-granuli contenuto nelle piastrine.

Tipo XI della sindrome è trasmessa come autosomica dominante caratterizzata clinicamente da lussazione recidivante delle articolazioni, soprattutto la spalla, frequente lussazione della rotula, raramente congenita lussazione. I sintomi della pelle sono scarsamente espressi. Un difetto biochimico è una violazione della funzione della fibronectina del plasma sanguigno.

Istogenesi. Al centro delle manifestazioni cliniche della sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos si trova la violazione della struttura delle fibrille di collagene. La capacità delle fibre di allungarsi è associata alla formazione di legami crociati covalenti tra le microfibrille e dipende anche dalle dimensioni e dall'integrità dei fasci di fibre. I disturbi morfologici si manifestano con la scissione delle singole fibrille, l'irregolarità del loro diametro e i cambiamenti nella densità delle fibrille nelle fibre. Il difetto della formazione di legami trasversali è, apparentemente, per tutti i tipi di sindrome. La loro formazione è la fase finale della biosintesi del collagene e il difetto di qualsiasi legame biosintetico può portare alla formazione di fibre difettose. Ad oggi, alcuni difetti sono già noti - carenza di lisinoxidasi nel tipo V, lisina idrossilasi - con VI, procollagenpeptidasi - con VII. I disturbi metabolici non sono sempre associati a difetti negli enzimi di biosintesi del collagene, possono essere causati da fattori microambientali, una certa composizione dei quali fornisce una biosintesi normale.

Le manifestazioni della sindrome sono molto diverse e non è sempre clinicamente possibile determinare il tipo di sindrome. La variabilità clinica sembra essere correlata all'eterogeneità del collagene. Pertanto, nel IV tipo di sindrome, è stata rilevata una produzione insufficiente di collagene di tipo III, con alterazioni morfologiche di tipo IV del collagene di tipo I. La determinazione biochimica e morfologica di altri tipi di collagene (attualmente isolati 7 diversi tipi di esso) nella sindrome di Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos non sono stati eseguiti.