Cellule tumorali e lipolisi: come il cancro al seno ruba energia alle cellule adipose

Uno studio pubblicato su Nature Communications mostra una "linea di comunicazione" diretta tra le cellule tumorali e le cellule adipose adiacenti nel seno. I ricercatori hanno scoperto che si formano giunzioni comunicanti tra le cellule tumorali del seno e gli adipociti, attraverso le quali la molecola messaggera cAMP passa dalle cellule tumorali al tessuto adiposo. Questo attiva la lipolisi nel tessuto adiposo adiacente, rilasciando acidi grassi, il carburante per il tumore. Il "connettore" chiave è la proteina connessina-31 (Cx31, gene GJB3 ): quando il suo livello nel cancro triplo negativo (TNBC) aumenta, la connessione è più forte, la lipolisi è più attiva e i tumori crescono in modo più aggressivo; quando Cx31 è ridotta, la crescita è inibita. Gli autori dimostrano questo utilizzando materiale di pazienti, modelli di xenotrapianto e co-coltura, e topi.

Contesto dello studio

Il cancro al seno non cresce nel vuoto, ma in un "blocco" di cellule immunitarie, fibroblasti e soprattutto tessuto adiposo. Negli ultimi anni, è diventato chiaro che gli adipociti in prossimità del tumore (adipociti associati al cancro) non sono solo una decorazione: attivano la lipolisi, rilasciano acidi grassi liberi e quindi alimentano le cellule tumorali, migliorandone la proliferazione, la migrazione e la resistenza allo stress. Questo traffico metabolico è stato dimostrato sia in co-colture che in vivo, e le revisioni sottolineano che più grasso è il microambiente, maggiori sono le probabilità che il tumore passi al "carburante grasso".

Nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), questa dipendenza lipidica è particolarmente pronunciata. Molti studi collegano l'aggressività del TNBC a un aumento dell'utilizzo ossidativo degli acidi grassi (FAO) e, nel sottotipo ad alto MYC, questo rappresenta quasi una "firma" del metabolismo: gli acidi grassi entrano nei mitocondri, alimentano la catena respiratoria e supportano i segnali oncogenici (fino all'attivazione di Src). Da qui l'interesse per i farmaci che agiscono sulla FAO e, in generale, per l'interruzione della "linea di rifornimento dei grassi" nel microambiente tumorale.

Dall'altro lato del "filo" c'è la biochimica della cellula adiposa. Lo schema classico è il seguente: la crescita di cAMP nell'adipocita attiva la PKA, che fosforila la lipasi ormono-sensibile (HSL) e le proteine associate della gocciolina di grasso (ad esempio, la perilipina), innescando la degradazione dei trigliceridi. Questo circuito cAMP→PKA→HSL/ATGL è l'interruttore centrale della lipolisi, ben descritto nella fisiologia del tessuto adiposo. Se c'è un "consumatore" nelle vicinanze – un tumore attivo – gli acidi grassi liberi vengono quasi immediatamente utilizzati per soddisfare le sue esigenze.

Un tassello mancante fondamentale del puzzle è il modo esatto in cui il tumore invia il comando "brucia grassi" agli adipociti vicini. Un candidato sono le giunzioni comunicanti (gap junction): canali costituiti da connessine attraverso i quali le cellule scambiano direttamente piccole molecole, tra cui l'AMPc. In oncologia, le connessine si comportano in modi diversi - da un ruolo protettivo a quello di supporto all'invasione - e dipendono dall'isoforma e dal contesto tissutale (Cx43, Cx26, Cx31, ecc.). Pertanto, è emersa l'idea di una connessione metabolica "cablata" tra cancro e tessuto adiposo: se un segnale può essere trasmesso attraverso le giunzioni comunicanti (gap junction) attivando la lipolisi proprio accanto al tumore, questo spiegherà il flusso di carburante sostenuto e aprirà nuovi bersagli terapeutici (modulazione selettiva delle connessine, interruzione del canale "cancro↔grasso").

Come è stato testato?

Gli scienziati hanno prima "guardato la realtà": hanno misurato la composizione tissutale di 46 pazienti utilizzando la tecnica mammografica a tre componenti (3CB) e hanno confrontato la lipidemia del tessuto normale a diverse distanze dal tumore ("anelli" concentrici entro 0-6 mm). Più ci si avvicinava al tumore, meno lipidi si trovavano e più piccoli erano gli adipociti, segni classici della lipolisi inclusa. Queste osservazioni sono state rafforzate da dati proteici e trascrittomici: i marcatori della lipolisi cAMP-dipendente (HSL fosforilata, ecc.) sono aumentati nel tessuto adiposo adiacente al tumore.

Il team ha poi dimostrato che i tumori si collegano effettivamente agli adipociti tramite giunzioni comunicanti funzionali: in un test di trasferimento di colorante tra cellule, il segnale è passato attraverso, e l'inibitore delle giunzioni comunicanti carbenoxolone ha ridotto notevolmente questo trasferimento e causato l'accumulo di cAMP nelle cellule tumorali, un segno che normalmente cAMP "filtra" attraverso i canali verso le cellule vicine. In co-coltura con adipociti primari, un analogo fluorescente di cAMP è passato dalle cellule tumorali al grasso, e questo flusso è stato attenuato quando Cx31 è stato parzialmente "spento". In risposta, gli adipociti hanno attivato geni dipendenti da cAMP (come UCP1), indicando l'attivazione del percorso che porta alla lipolisi.

Infine, nei modelli murini di TNBC, la riduzione parziale dei livelli di Cx31 nelle cellule tumorali impiantate ha ritardato l'insorgenza e l'endpoint del tumore; i marcatori della lipolisi sono diminuiti nel tessuto adiposo adiacente. Un controllo notevole: se la lipolisi veniva farmacologicamente innescata in tali topi (l'agonista del recettore β3-adrenergico CL316243), il ritardo nell'insorgenza del tumore scompariva, come se il cancro venisse "alimentato" bypassando i contatti bloccati. Questo è un forte nesso causale tra giunzioni comunicanti → cAMP nel grasso → lipolisi → crescita tumorale.

La cosa principale è in un posto

• Contatto diretto "cancro↔grasso". Le cellule tumorali formano giunzioni comunicanti con gli adipociti, attraverso le quali trasmettono l'AMPc.
• Lipolisi in prossimità del tumore. Nel tessuto adiposo adiacente al tumore, i marcatori della lipolisi sono elevati nei pazienti e nei modelli animali, e gli adipociti sono più piccoli e poveri di lipidi.
• Il responsabile è il Cx31 (GJB3). Un livello elevato di Cx31 è associato all'aggressività del tumore al seno triplo negativo (TNBC) e all'aumento della lipolisi nella sua regione; una riduzione di Cx31 rallenta la crescita del tumore in vivo.
• I tumori tripla-triplo (TNBC) con livelli elevati di MYC sono più vulnerabili. Le linee tumorali tripla-triplo (TNBC) con livelli elevati di MYC sono più sensibili al blocco delle giunzioni comunicanti, il che evidenzia la dipendenza metabolica di tali tumori.
• Verifica funzionale: l'attivazione artificiale della lipolisi nei topi compensa la perdita di Cx31, ovvero il flusso lipidico dal grasso alimenta effettivamente il tumore.

Perché è importante?

I tumori al seno crescono quasi sempre in un "mare" di grasso. È noto da tempo che il tumore al seno triplo negativo (TNBC) "brucia" facilmente con l'ossidazione degli acidi grassi; la domanda rimaneva: come si collega il cancro a livello sistemico a una fonte di energia? Il nuovo lavoro aggiunge il tassello mancante: non solo la "chimica a lungo raggio" (citochine/ormoni), ma anche la "comunicazione a breve raggio" tramite giunzioni comunicanti. Questo cambia la visione del microambiente tumorale e apre nuove prospettive terapeutiche, dagli inibitori di Cx31/giunzioni comunicanti alla rottura del "ponte" lipidico sul lato grasso.

Un po' più a fondo nella meccanica

Le giunzioni comunicanti sono nanocanali tra cellule adiacenti, formati da connessine (in questo caso, Cx31). Lasciano passare piccole molecole di segnalazione, tra cui l'AMPc. Quando il cancro "lancia" l'AMPc in un adipocita, quest'ultimo riceve il segnale come un comando per "bruciare i grassi": la lipasi ormono-sensibile (HSL) e altri enzimi vengono attivati, i trigliceridi vengono scomposti in acidi grassi liberi, che vengono immediatamente assorbiti e ossidati dal tumore. Il risultato non è solo un vicinato, ma una simbiosi metabolica.

Cosa potrebbe significare per il trattamento: idee che mi vengono in mente

• Bloccare il "filo" di comunicazione.
  • sviluppo di inibitori selettivi della Cx31 o modulatori delle giunzioni comunicanti nei tumori;
  • strategie locali per evitare di “spegnere” i contatti benefici nei tessuti sani.
• Chiudere il carburante.
  • lipolisi mirata nel grasso adiacente (asse beta-adrenergico),
  • prendono di mira l'ossidazione degli acidi grassi nei tumori (inibitori della FAO), in particolare nel TNBC con valori elevati di MYC.
• Diagnosi e stratificazione.
  • valutazione dell'espressione di GJB3 /Cx31 nel tumore;
  • visualizzazione del gradiente lipidico attorno al tumore (mammografia 3CB/a doppia energia) come marcatore del "pompaggio" di carburante attivo.

Limitazioni importanti

Si tratta principalmente di lavoro preclinico: non vi è ancora alcuna conferma sotto forma di studi clinici randomizzati sui bersagli di Cx31. Il carbenoxolone è un inibitore delle giunzioni pan-gap e non è adatto come strumento clinico preciso; è necessario ricercare la selettività. Sono state dimostrate associazioni (gradienti lipidici, marcatori) nei tessuti dei pazienti e relazioni causali sono state dimostrate in modelli; la tollerabilità degli interventi in oncologia reale richiede un percorso separato. Infine, diverse famiglie di connessine sono espresse nei tumori e Cx31 è probabilmente uno dei diversi attori coinvolti.

Cosa farà la scienza in futuro?

• Mappatura delle connessine nel cancro: decifrazione del contributo di altre famiglie GJB al “connettoma grasso” del tumore.
• Obiettivi e strumenti: progettare bloccanti selettivi della Cx31 e testarli in combinazione con inibitori della FAO/chemioterapia nel TNBC con MYC elevato.
• Clinica "accanto". Verificare se ci sono contatti simili "cancro↔grasso" in altri tumori che crescono vicino ai depositi di grasso (ovaie, stomaco, omento).

Fonte della ricerca: Williams J. et al. Le giunzioni comunicanti tra cellule tumorali e adipociti attivano la lipolisi e contribuiscono alla tumorigenesi mammaria. Nature Communications, 20 agosto 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3