Gli scienziati bloccano l'RNA virale nella speranza di curare l'epatite B

Il virus dell'epatite B, che uccide più di un milione di persone ogni anno, è notoriamente un virus "subdolo", che spesso rimane nell'organismo e riappare anche dopo il trattamento. Ma grazie a una nuova classe di farmaci, la sua fortuna potrebbe essere agli sgoccioli.

In un articolo recentemente pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine, gli scienziati riferiscono che una classe di farmaci chiamati terapie a interferenza dell'RNA (RNAi) rappresenta un progresso significativo nel trattamento delle infezioni croniche da HBV. Questi farmaci ampliano le strategie terapeutiche prendendo di mira gli antigeni virali, sopprimendo il virus e contribuendo a ripristinare la risposta immunitaria dell'organismo.

È probabile che questi farmaci vengano somministrati ai pazienti in combinazione con altri medicinali e i ricercatori sperano che la loro inclusione nei regimi di terapia combinata ci avvicini a una cura funzionale.

Sebbene esistano vaccini e farmaci efficaci contro il virus, che causa un'infezione cronica in circa 256 milioni di persone in tutto il mondo, non esiste ancora una cura. La maggior parte delle persone che contraggono l'HBV da adulte guariscono immediatamente dall'infezione. Tuttavia, alcune, soprattutto quelle infette da neonati, rimangono infette. L'infezione cronica può portare a danni al fegato, cirrosi e cancro al fegato. L'HBV si trasmette più spesso attraverso il sangue, i rapporti sessuali o da madre a figlio.

Gli scienziati stimano che dal 20% al 40% delle persone con infezione cronica da HBV muoiano se non trattate, solitamente per insufficienza epatica o cancro al fegato. L'epatite B, una malattia progressiva che dura decenni, causa la metà di tutti i tumori al fegato e riduce la qualità della vita causando fibrosi e cirrosi.

"La cura funzionale significa l'eliminazione del DNA virale e di una proteina virale chiamata antigene di superficie, che si accumula in alte concentrazioni nel sangue, per almeno sei mesi dopo la fine della terapia", ha affermato John Tavis, PhD, professore di microbiologia molecolare e immunologia presso la Saint Louis University School of Medicine e uno degli autori dello studio.

"Se si riesce a raggiungere questo obiettivo, è molto improbabile che il virus ritorni. È come se il virus si eliminasse da solo in modo naturale. E il rischio di futuri problemi di salute per quella persona non sarà molto diverso da quello di chi ha avuto un'infezione acuta ed è guarito."

Medici e scienziati sarebbero entusiasti di poter offrire ai pazienti una cura funzionale. Tuttavia, anche in questo caso non la chiamano cura, per due motivi.

"Il 95% delle persone che contraggono l'HBV da adulte sviluppano un'epatite lieve e poi eliminano il virus", ha spiegato Tavis. "Ma anche loro a volte hanno il virus in replicazione nell'organismo. E se diventano immunodepressi, può tornare con violenza. Questo è un aspetto che rende difficile considerarlo una vera cura. Un altro è che quando si contrae l'HBV, parte del DNA virale viene incorporata permanentemente nel DNA. Anche se quella parte non può replicarsi, può comunque produrre antigeni virali, che possono causare il cancro".

Tuttavia, una cura efficace salverebbe milioni di vite e, in definitiva, limiterebbe la diffusione del virus. E i ricercatori ritengono che potremmo già essere vicini a una strategia che riuscirà proprio in questo.

Attacco a tre punte

Gli autori dell'articolo sostengono che una cura funzionale potrebbe probabilmente essere ottenuta con l'uso combinato di più farmaci. Oltre agli inibitori della replicazione, che impediscono al virus di replicarsi, sono particolarmente interessati ai farmaci che interferiscono con la produzione di antigeni virali. Un terzo aspetto di questa strategia riguarda i farmaci che stimolano il sistema immunitario a reclutare le difese dell'organismo per combattere il virus.

Analizzando i meccanismi d'azione del virus e le classi di farmaci esistenti, affermano che diventa ovvio che gli antigeni virali, essendo proteine virali, non solo partecipano alla formazione e alla replicazione del virus, ma sopprimono anche il sistema immunitario.

"Quando si sopprime il sistema immunitario, diventa difficile per il corpo controllare l'infezione", ha detto Tavis. "È come se il corpo combattesse il virus con una mano mentre l'altra è tenuta dietro la schiena".

Siamo davvero entusiasti di alcuni di questi farmaci RNAi perché sembrano agire in due modi: sopprimendo gli antigeni virali e attivando il sistema immunitario. C'è un farmaco in particolare che stiamo studiando – il Bepirovirsen della GlaxoSmithKline – che non solo sopprime l'HBV per molti mesi anche dopo averne smesso l'assunzione, ma innesca anche un meccanismo che induce il sistema immunitario a intervenire e a combattere l'infezione.

"Vogliamo spegnere la cortina fumogena creata dal virus – tutte quelle proteine virali extra che circolano nel sangue – eliminando gli antigeni. Poi vogliamo attivare il sistema immunitario bloccando contemporaneamente la replicazione virale", ha aggiunto Tavis. "Se mettiamo in atto tutte e tre queste azioni contemporaneamente, alla fine elimineremo il virus dall'organismo".

Dopo aver analizzato i dati sui farmaci negli studi clinici, gli scienziati ritengono che la guarigione funzionale non sia più un mito.

"Quindi, quanto siamo vicini? Negli studi clinici, le migliori combinazioni di farmaci, incluso l'RNAi, risultano curative in circa il 30% dei pazienti dopo un anno o un anno e mezzo di terapia", ha affermato Tavis. "È molto meglio della terapia standard, che funziona in circa il 5% dei casi. Stiamo facendo progressi. Anche se non siamo ancora arrivati al traguardo, è molto incoraggiante, data la complessità che ci troviamo ad affrontare".