Gli scienziati hanno identificato i marcatori genetici del disturbo bipolare

Il disturbo bipolare è una malattia mentale caratterizzata da sbalzi d'umore estremi, con alternanza di episodi depressivi e maniacali. Studi precedenti suggeriscono che il disturbo bipolare abbia una forte componente genetica e sia tra le malattie psichiatriche più ereditarie.

Per comprendere meglio i fattori genetici che aumentano il rischio di sviluppare questo disturbo mentale, neuroscienziati e genetisti hanno condotto diversi studi di associazione genomica (GWAS). Si tratta essenzialmente di studi che mirano a identificare aree specifiche del genoma umano associate a un aumentato rischio di sviluppare il disturbo bipolare – queste aree sono anche chiamate loci di rischio per il disturbo bipolare.

Sebbene studi precedenti abbiano identificato molte di queste regioni, i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) causali del disturbo rimangono in gran parte sconosciuti. Si tratta delle varianti genetiche che contribuiscono direttamente al disturbo bipolare, piuttosto che essere semplicemente marcatori associati.

I ricercatori della Icahn School of Medicine del Mount Sinai e di altre istituzioni hanno recentemente condotto un nuovo studio per identificare gli SNP che contribuiscono direttamente al rischio di sviluppare la malattia. I loro risultati, pubblicati sulla rivista Nature Neuroscience, sono stati ottenuti analizzando ampi set di dati genetici utilizzando una varietà di tecniche statistiche, tra cui metodi di "mapping fine".

"Questo lavoro è il risultato di un lungo impegno per comprendere meglio l'architettura genetica del disturbo bipolare", ha dichiarato a Medical Xpress Maria Koromina, prima autrice dello studio. "Precedenti studi GWAS hanno identificato 64 regioni genomiche associate al disturbo bipolare, ma le varianti e i geni causali all'interno di queste regioni sono spesso rimasti sconosciuti".

L'obiettivo principale di questo studio era identificare potenziali SNP causali che aumentano il rischio di sviluppare il disturbo bipolare, nonché i geni a cui sono associati. I ricercatori hanno analizzato i dati raccolti dallo Psychiatric Genome Consortium (PGC), un'ampia iniziativa internazionale fondata nel 2007 che raccoglie dati genetici e medici da migliaia di persone di origine europea con malattie mentali, nonché da individui sani.

"Per esaminare le varianti genetiche che contribuiscono al rischio di disturbo bipolare, abbiamo applicato metodi di mappatura fine ai dati GWAS di circa 41.917 casi di disturbo bipolare e 371.549 controlli di origine europea", ha spiegato Koromina.

Abbiamo poi integrato questi risultati con dati epigenomici specifici delle cellule cerebrali e vari loci di tratti quantitativi (QTL) per comprendere come le varianti genetiche influenzino l'espressione genica, lo splicing o la metilazione. Questo approccio combinato ci ha permesso di identificare le varianti genetiche che hanno maggiori probabilità di contribuire al rischio di disturbo bipolare e di associarle ai geni candidati con maggiore sicurezza.

Utilizzando una mappatura fine, Koromina e i suoi colleghi sono riusciti a restringere il campo delle regioni genomiche identificate in studi precedenti, identificando infine 17 SNP con maggiori probabilità di essere associati a un aumento del rischio di sviluppare la malattia. Hanno anche collegato questi SNP a geni specifici che regolano lo sviluppo cerebrale e la segnalazione tra i neuroni.

"Abbiamo identificato diverse varianti causali probabili e le abbiamo collegate a geni noti per svolgere un ruolo nello sviluppo neurologico e nella segnalazione sinaptica, tra cui SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A e FURIN", ha affermato Koromina.

In particolare, tre di questi geni sono altamente espressi anche nelle cellule intestinali, a supporto di un legame genetico tra l'asse microbiota-intestino-cervello e il disturbo bipolare. Abbiamo anche dimostrato che l'integrazione degli effetti di mappatura fine nei punteggi di rischio poligenico (PRS) ne migliora l'accuratezza predittiva, in particolare tra i gruppi etnici.

I risultati di Koromina e dei suoi colleghi contribuiscono ulteriormente alla nostra comprensione del disturbo bipolare e delle sue basi genetiche. Gli scienziati sperano che il loro lavoro ispiri ulteriori ricerche volte a studiare le varianti genetiche identificate. In futuro, il loro lavoro potrebbe anche contribuire allo sviluppo di strategie terapeutiche che tengano conto del profilo genetico unico di ciascun paziente.

"Gli studi futuri potrebbero concentrarsi sulla validazione funzionale di geni e varianti prioritari utilizzando modelli come cellule neuronali modificate con CRISPR e organoidi cerebrali", ha aggiunto Koromina. "Questi esperimenti contribuiranno a determinare esattamente come queste varianti influenzano la regolazione genica e la funzione neuronale. In definitiva, il nostro obiettivo è trasformare questi dati genetici in strumenti per una terapia personalizzata".