Gli scienziati trovano un modo per invertire i cambiamenti cerebrali causati dall'Alzheimer con farmaci antitumorali

Gli scienziati dell'Università della California di San Francisco e del Gladstone Institute hanno identificato farmaci antitumorali che potrebbero invertire i cambiamenti che si verificano nel cervello durante il morbo di Alzheimer, rallentandone potenzialmente i sintomi o addirittura invertendoli.

In uno studio pubblicato su Cell, gli scienziati hanno confrontato la firma dell'espressione genetica del morbo di Alzheimer con i cambiamenti causati da 1.300 farmaci approvati e hanno scoperto una combinazione di due farmaci antitumorali che potrebbe curare la forma più comune di demenza.

Lo studio ha innanzitutto analizzato come la malattia di Alzheimer alteri l'espressione genica nelle singole cellule del cervello umano. I ricercatori hanno poi cercato farmaci esistenti, già approvati dalla Food and Drug Administration (FDA), che causano alterazioni opposte nell'espressione genica.

Cercavano specificamente farmaci in grado di invertire i cambiamenti nell'espressione genetica nei neuroni e in altri tipi di cellule cerebrali chiamate cellule gliali, danneggiate o alterate nel morbo di Alzheimer.

I ricercatori hanno poi analizzato milioni di cartelle cliniche elettroniche e hanno dimostrato che i pazienti che assumevano alcuni di questi farmaci nell'ambito della terapia per altre patologie avevano meno probabilità di sviluppare il morbo di Alzheimer.

Quando hanno testato una combinazione dei due farmaci principali, entrambi agenti antitumorali, su un modello murino di malattia di Alzheimer, la degenerazione cerebrale nei topi si è ridotta e persino è stata ripristinata la loro capacità di memoria.

"Il morbo di Alzheimer comporta cambiamenti complessi nel cervello che ne hanno reso difficile lo studio e il trattamento, ma i nostri strumenti computazionali hanno aperto le porte ad affrontare direttamente questa complessità", ha affermato Marina Sirota, PhD, direttrice ad interim del Bacharach Institute for Computational Health Sciences presso l'UCSF, professoressa di pediatria e coautrice dello studio.
"Siamo entusiasti che il nostro approccio computazionale ci abbia condotto a una potenziale terapia combinata per il morbo di Alzheimer basata su farmaci già esistenti e approvati dalla FDA".

Big data da pazienti e cellule indicano una nuova terapia per l'Alzheimer

Il morbo di Alzheimer colpisce 7 milioni di persone negli Stati Uniti e causa un costante declino delle funzioni cognitive, dell'apprendimento e della memoria. Eppure, decenni di ricerca hanno prodotto solo due farmaci approvati dalla FDA, nessuno dei quali è in grado di rallentare significativamente il declino.

"Il morbo di Alzheimer è probabilmente il risultato di molteplici alterazioni in molti geni e proteine che lavorano insieme per compromettere la salute del cervello", ha affermato Yadong Huang, MD, PhD, ricercatore senior e direttore del Gladstone Translational Research Center, professore di neurologia e patologia presso l'UCSF e coautore dello studio.
"Questo rende lo sviluppo di farmaci estremamente impegnativo, poiché tradizionalmente i farmaci sono stati progettati per colpire un singolo gene o proteina che causa la malattia".

Il team ha utilizzato dati pubblicamente disponibili provenienti da tre studi sul cervello affetti da Alzheimer, che hanno misurato l'espressione genica in singole cellule cerebrali di donatori deceduti con e senza Alzheimer. Hanno utilizzato questi dati per creare firme di espressione genica per l'Alzheimer nei neuroni e nella glia.

I ricercatori hanno poi confrontato queste firme con i risultati del database Connectivity Map, che contiene dati sugli effetti di migliaia di farmaci sull'espressione genica nelle cellule umane.

Di 1.300 farmaci:

• 86 ha invertito la firma dell'espressione genetica della malattia di Alzheimer in un tipo di cellula.
• 25 l'hanno invertito in diversi tipi di cellule cerebrali.
• Solo 10 sono già stati approvati dalla FDA per l'uso sugli esseri umani.

Analizzando i dati dell'UC Health Data Warehouse (informazioni anonime su 1,4 milioni di persone di età superiore ai 65 anni), il team ha scoperto che molti di questi farmaci sembravano ridurre il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer nel tempo.

"Con tutte queste fonti di dati esistenti, abbiamo ridotto l'elenco da 1.300 farmaci a 86, poi a 10 e infine a cinque", ha affermato Yaqiao Li, PhD, ex studente laureato nel laboratorio di Sirota all'UCSF, ora borsista post-dottorato nel laboratorio di Huang a Gladstone e autore principale dell'articolo.
"I dati particolarmente ricchi raccolti da tutti i centri medici dell'UC ci hanno immediatamente indirizzato verso i farmaci più promettenti. È un po' come una sperimentazione clinica simulata".

La terapia combinata è pronta per il passo successivo

Li, Huang e Sirota hanno selezionato due farmaci antitumorali tra i cinque principali candidati per i test di laboratorio. Hanno ipotizzato che un farmaco, il letrozolo, potesse aiutare i neuroni e l'altro, l'irinotecan, la glia. Il letrozolo è comunemente usato per trattare il cancro al seno, mentre l'irinotecan è usato per trattare il cancro al colon e ai polmoni.

Il team ha utilizzato un modello murino di Alzheimer aggressivo con diverse mutazioni associate alla malattia. Invecchiando, i topi hanno sviluppato sintomi simili all'Alzheimer e sono stati trattati con uno o entrambi i farmaci.

La combinazione di due farmaci antitumorali ha invertito diversi aspetti dell'Alzheimer in questo modello animale. Ha eliminato le firme di espressione genica nei neuroni e nella glia che emergevano con la progressione della malattia. Ha ridotto la formazione di aggregati proteici tossici e la degenerazione cerebrale. E, soprattutto, ha ripristinato la memoria.

"È entusiasmante vedere i dati computazionali confermati in un modello murino di Alzheimer ampiamente utilizzato", ha affermato Huang. Si aspetta che la ricerca passi presto a una sperimentazione clinica per testare direttamente la terapia combinata sui pazienti.

"Se fonti di dati completamente indipendenti, come i dati sull'espressione genica in singole cellule e le cartelle cliniche, ci indicano gli stessi percorsi e gli stessi farmaci, e poi questi farmaci risultano efficaci in un modello genetico della malattia di Alzheimer, allora forse siamo davvero sulla strada giusta", ha affermato Sirota.
"Speriamo che questo possa essere rapidamente tradotto in una soluzione reale per milioni di pazienti affetti da Alzheimer".