"Il digiuno non è uguale per tutti": come il digiuno di 48 ore ristruttura il sistema immunitario in modo diverso nelle persone magre e in quelle obese

Un breve digiuno può "cambiare" il sistema immunitario in una modalità meno infiammatoria? I ricercatori dell'UBC Okanagan, dell'UCSF e di Stanford hanno condotto un esperimento controllato: 32 adulti (16 obesi e 16 non obesi, equamente suddivisi tra uomini e donne) sono stati sottoposti a un digiuno di 48 ore con misurazioni ripetute di metabolismo, chetoni e funzionalità delle cellule T. Il risultato: le persone obese hanno un innesco più debole per la chetosi, una minore conversione delle cellule T in grassi come carburante e un minore spostamento nell'equilibrio tra segnali antinfiammatori e proinfiammatori, ovvero il "reset" immunometabolico è attenuato.

Contesto dello studio

Il digiuno e il digiuno intermittente sono diventati una strategia popolare negli ultimi anni per "resettare" il metabolismo e ridurre l'infiammazione. Questo approccio ha una base biologica: quando l'energia è carente, il corpo passa dal glucosio agli acidi grassi e ai chetoni (principalmente β-idrossibutirrato, BHB). I chetoni non sono solo carburante per cervello e muscoli, ma anche molecole di segnalazione: possono sopprimere le cascate infiammatorie (ad esempio, tramite NLRP3) e modificare i marcatori epigenetici nelle cellule immunitarie (β-idrossibutilazione delle lisine, Kbhb). A livello clinico, questo è associato al "calmare" l'infiammazione di basso livello e al miglioramento della sensibilità all'insulina.

Tuttavia, la risposta al digiuno varia da persona a persona. L'obesità è caratterizzata da rigidità metabolica: una difficile transizione dai carboidrati ai grassi in condizioni di deficit calorico. Questo metabolismo "rigido" colpisce non solo fegato e muscoli, ma anche le cellule immunitarie. I linfociti T, per cambiare la loro funzione (da pro-infiammatoria a regolatrice) o per resistere a condizioni di stress, devono cambiare i percorsi energetici, aumentando l'ossidazione degli acidi grassi e adattando i mitocondri. Se questo passaggio è "stretto", la risposta antinfiammatoria al digiuno potrebbe essere più debole.

Esiste anche un contesto immunologico. L'obesità è spesso accompagnata da uno spostamento verso fenotipi proinfiammatori (ad esempio, Th17/Tc17 e citochine come IL-17) e da un aumento delle chemiochine (MCP-1), che attraggono i monociti nei tessuti. Teoricamente, la chetosi e i segnali ad essa associati dovrebbero "abbattere" questo contesto. Ma se il livello di BHB durante il digiuno aumenta moderatamente e i suoi derivati (incluso Kbhb) si formano in modo più debole, allora il segnale "freno" sull'immunità sarà più attenuato - da qui l'ipotesi che il digiuno a breve termine nelle persone obese fornirà un beneficio immunometabolico più modesto.

Infine, una sfida metodologica: la maggior parte dei dati è costituita da popolazioni miste, osservazioni brevi e marcatori surrogati, il che rende difficile comprendere cosa stia cambiando esattamente - metabolismo sistemico, mitocondri delle cellule T, profili citochinici - e come questo vari in base al fenotipo (peso normale vs. obeso, sesso, età). Sono necessari protocolli meccanicistici controllati con durate di digiuno fisse, misurazioni ripetute dei chetoni, respirometria delle cellule immunitarie e pannelli di citochine per distinguere gli effetti generali del digiuno dalle differenze fenotipo-specifiche e per mappare chi e come questo approccio sia effettivamente vantaggioso.

Cosa è stato controllato esattamente?

• Progettazione: 48 ore senza calorie; visite e prelievi di sangue all'inizio, 24 e 48 ore.
• Marcatori sistemici: quoziente respiratorio (RER), acidi grassi liberi, β-idrossibutirrato (BHB), coniugati BHB-amminoacidi, glucosio, insulina, leptina.
• Livello cellulare:
  • Respirazione mitocondriale delle cellule T (inclusa la proporzione di “grasso” oxphos);
  • Sottotipi di cellule T (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • Espressione di CD4/CD8, secrezione di IFN-γ e IL-17;
  • Citochine plasmatiche (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Risultati chiave

• La chetosi è attenuata nell'obesità. Gli aumenti di BHB, dei suoi coniugati aminoacidici e della β-idrossibutilazione della lisina (Kbhb) erano più deboli nel gruppo obeso, nonostante un simile spostamento verso l'ossidazione dei grassi a livello corporeo.
• Non tutti passano al grasso come cellule T. Nei soggetti magri, le cellule T hanno aumentato la loro quota di respirazione ossidativa dei grassi, ma non nei soggetti obesi.
• Il profilo infiammatorio è più stabile. Nel sangue delle persone obese si riscontra una maggiore concentrazione di Th17 e una maggiore secrezione di IL-17 (in particolare di Tc17 citotossica), mentre la variazione delle citochine anti-infiammatorie in quelle pro-infiammatorie durante il digiuno è minore.
• Numeri da ricordare:
  • L'MCP-1 è diminuito in tutti i soggetti (≈-27% nei soggetti magri e ≈-22% nei soggetti obesi) ma è rimasto più alto nei soggetti obesi.
  • GDF-15 +38% dopo il digiuno nei soggetti magri, nessun cambiamento nei soggetti obesi.
  • IL-8 ↑ del 7% nei soggetti magri e ↓ del 13% negli obesi.

Cosa significa?

Il digiuno in genere attiva l'organismo verso grassi e chetoni, "calmando" contemporaneamente il sistema immunitario. Ma nell'obesità, questa combinazione funziona meno bene: i chetoni aumentano meno e le cellule T non attivano la modalità "grassi" nella stessa misura, il che è solitamente associato a una riduzione dell'infiammazione. Quindi un digiuno breve non è un interruttore universale dell'infiammazione: la risposta dipende dal fenotipo sottostante.

Un po' di meccanica: perché i chetoni sono qui?

• BHB non è solo un “carburante”, ma anche una molecola di segnalazione: può sopprimere le cascate infiammatorie (ad esempio, NLRP3) e riprogrammare l’epigenetica attraverso modifiche come Kbhb.
• Se la crescita del BHB e dei suoi derivati è più debole, allora il "segnale di disarmo" del sistema immunitario arriva più silenziosamente: una spiegazione logica per un profilo infiammatorio più persistente nell'obesità sullo sfondo del digiuno.

Dove i "plus" del post sono ancora visibili

• Meno MCP-1: in tutti i gruppi, cioè, la chemiotassi dei monociti è ridotta.
• Il passaggio sistemico ai combustibili grassi (secondo RER) sta avvenendo anche per tutti.
• Per alcune citochine (ad esempio, GDF-15), i soggetti magri mostrano una risposta pronunciata, che potrebbe essere un indicatore di adattamento allo stress energetico.

Conclusioni pratiche

• Il digiuno è lo stesso strumento per tutti i tipi di corpo: nell'obesità, il guadagno immunometabolico può essere più modesto.
• Combinare saggiamente: esercizio fisico, sonno, deficit calorico e qualità della dieta sono fattori che migliorano la flessibilità metabolica e probabilmente potenziano la risposta immunitaria al digiuno.
• Il contesto medico è importante: il digiuno di 48 ore è un protocollo di ricerca; eventuali restrizioni a lungo termine devono essere discusse solo con un medico, soprattutto se si soffre di diabete, malattie coronariche o si stanno assumendo farmaci. (Studio registrato: NCT05886738.)

Come è stato condotto lo studio

• Partecipanti: 32 persone (16 in ciascun gruppo con BMI normale e obesità; 8/8).
• Protocollo: colazione standard → misurazioni → digiuno di 24 ore → misurazioni → digiuno di 48 ore → misurazioni.
• Metodi: calorimetria indiretta; spettrometria di massa con coniugato BHB; immunoblot Kbhb (PBMC); respirometria delle cellule T ad alta risoluzione; citometria a flusso per sottotipi; pannello multiplex di citochine.

Restrizioni

• La dimensione del campione e il formato di 48 ore sono un lavoro meccanicistico, non risultati clinici.
• Il gruppo obeso era in media più anziano; gli autori hanno tenuto conto di questo dato a livello statistico, ma è possibile che vi siano dei fattori confondenti residui.
• Sono necessarie ricerche su come variare i protocolli (durata, alimentazione tra gli episodi, esercizio fisico) per uniformare la risposta nelle persone obese.

Commento degli autori

I ricercatori sottolineano che il digiuno di 48 ore, nel loro lavoro, è un test da stress meccanicistico, non un protocollo di trattamento. L'obiettivo era comprendere con quale rapidità e in che misura le cellule immunitarie passino alla modalità "grassi-chetoni" e perché questa risposta sia attenuata nelle persone obese. La conclusione degli autori è chiara: il digiuno non è un interruttore universale dell'infiammazione; il fenotipo iniziale (obesità/normalità) determina fortemente l'ampiezza del cambiamento immunometabolico.

Nello specifico, il team osserva che i partecipanti obesi mostrano incrementi più deboli di β-idrossibutirrato e dei suoi derivati, incrementi più deboli delle cellule T nell'ossidazione degli acidi grassi e cambiamenti meno pronunciati nei profili citochinici. Ciò è coerente con il concetto di rigidità metabolica e suggerisce perché regimi di digiuno simili producano effetti clinici diversi in persone diverse.

Cosa significa questo in pratica, secondo gli autori:

• Personalizzazione anziché “taglia unica”: i protocolli di digiuno potrebbero dover essere adattati al fenotipo (obesità, età, sesso) e combinati con fattori che aumentano la flessibilità metabolica (sonno, esercizio fisico, qualità della dieta).
• I biomarcatori sono più importanti della teoria: ha senso monitorare oggettivamente i chetoni, la dinamica dei marcatori infiammatori e gli indicatori funzionali delle cellule T, piuttosto che affidarsi alla sensazione che "il digiuno sia iniziato".
• Senza romanticismo medico: il digiuno a lungo termine non è una panacea e non sostituisce la terapia; in alcune persone, il previsto cambiamento antinfiammatorio potrebbe essere modesto.

Le direzioni che gli autori chiamano i prossimi passi sono:

• Verificare quale durata/frequenza delle restrizioni e quali combinazioni (ad esempio, esercizio fisico prima o durante il digiuno) migliorano la chetosi e "riprogrammano" il metabolismo immunitario, in particolare nell'obesità.
• Valutare il ruolo dei segni epigenetici (β-idrossibutilazione) come “memoria” dello stress energetico e la sua associazione con la riduzione sostenuta dell’infiammazione.
• Estendere il progetto a campioni più ampi e diversificati, includendo persone con comorbilità, per comprendere a chi e in quali condizioni il digiuno fornisce benefici pratici e significativi.

Conclusione

Il digiuno innesca una "modalità grasso-chetone" metabolica nella maggior parte delle persone e può attenuare l'infiammazione. Ma nell'obesità, questa risposta è attenuata: meno chetoni e i loro derivati di segnalazione, una risposta delle cellule T mitocondriali meno flessibile e un profilo infiammatorio più persistente. Ciò significa che la strategia del "digiuno per curare l'infiammazione" richiede una personalizzazione, tenendo conto dell'immunometabolismo sottostante e, possibilmente, del supporto di esercizio fisico, sonno e dieta.

Fonte: Neudorf H. et al. Risposta immunometabolica alterata al digiuno negli esseri umani che vivono con l'obesità. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872