L'attivazione del cromosoma X potrebbe offrire speranza alle ragazze con sindrome di Rett

Gli scienziati hanno sviluppato una terapia genica in grado di curare la sindrome di Rett attivando un gene silente.

Un team di ricercatori guidato da Sanchita Bhatnagar dell'UC Davis Health ha sviluppato una promettente terapia genica che potrebbe curare la sindrome di Rett. La terapia mira a riattivare i geni sani ma silenti responsabili della rara malattia, nonché di altre malattie potenzialmente legate al cromosoma X, come la sindrome dell'X fragile.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communications.

Che cos'è la sindrome di Rett?

La sindrome di Rett è una malattia genetica che colpisce principalmente le ragazze. È causata da un gene difettoso chiamato MECP2, situato sul cromosoma X. Questo gene contiene le istruzioni per la sintesi della proteina MeCP2.

Le ragazze con sindrome di Rett presentano una quantità insufficiente di questa proteina o questa non funziona correttamente. La carenza di questa proteina causa una varietà di sintomi, tra cui perdita della parola, difficoltà nei movimenti delle mani, difficoltà respiratorie e convulsioni.

Geni silenziosi

Le donne hanno due cromosomi X (XX). In ogni cellula, uno di essi è inattivato casualmente, un processo chiamato inattivazione del cromosoma X (XCI). Nelle ragazze con sindrome di Rett, il cromosoma X inattivato potrebbe essere quello con una copia sana di MECP2.

"Il nostro studio mirava a riattivare il cromosoma X silente contenente il gene sano. Abbiamo dimostrato che la riattivazione è possibile e può invertire i sintomi della malattia", ha spiegato Bhatnagar, autore principale dello studio.

Sanchita Bhatnagar è professore associato presso il Dipartimento di microbiologia medica e immunologia dell'UC Davis, direttore del Bhatnagar Laboratory e ricercatore presso l'UC Davis Cancer Center e il MIND Institute.

Molecole di spugna contro microRNA

Nel nuovo studio, il team ha condotto uno screening genomico per identificare i piccoli RNA (microRNA) coinvolti nell'inattivazione del cromosoma X e nel silenziamento genico legato al cromosoma X. Hanno scoperto che miR-106a svolge un ruolo importante nel silenziamento genico del cromosoma X e del gene MECP2.

Gli scienziati hanno testato l'idea di bloccare miR-106a per indebolirne l'effetto e "risvegliare" il gene sano silente. Per farlo, hanno utilizzato un modello murino femmina con sindrome di Rett e un vettore di terapia genica sviluppato dalla Professoressa Katherine Mayer del Nationwide Children's Hospital. Questo vettore ha rilasciato una speciale molecola di DNA che ha agito come una "spugna", attraendo miR-106a. Ciò ha ridotto la disponibilità di miR-106a sul cromosoma X, creando una finestra terapeutica per l'attivazione genica e la produzione di MeCP2.

Risultati impressionanti

I risultati sono stati impressionanti: i topi trattati hanno vissuto più a lungo, si sono mossi meglio e hanno dimostrato capacità cognitive superiori rispetto ai topi non trattati. Si è anche registrato un significativo miglioramento dei disturbi respiratori nei topi trattati.

"La cellula malata contiene in sé la cura per la sua condizione. La nostra tecnologia la aiuta semplicemente a 'ricordare' la sua capacità di sostituire il gene difettoso con uno funzionante", ha spiegato Bhatnagar. "Anche una piccola quantità di espressione genica (attivazione) produce un effetto terapeutico".

È importante notare che il modello murino della sindrome di Rett ha tollerato bene il trattamento.

"Il nostro approccio di terapia genica per silenziare il cromosoma X inattivato ha mostrato miglioramenti significativi in una serie di sintomi della sindrome di Rett", ha affermato Bhatnagar. "Le ragazze con questa sindrome hanno capacità motorie e comunicative limitate. Soffrono di apnea notturna e convulsioni. Se potessimo aiutarle a parlare quando hanno fame o a camminare per andare a prendere un bicchiere d'acqua, potremmo cambiare la loro vita. E se potessimo prevenire o almeno ridurre le convulsioni e le pause respiratorie?"

La sindrome di Rett rimane incurabile. Tuttavia, per le famiglie colpite dalla malattia, la scoperta offre la speranza che una cura possa diventare realtà in futuro. L'approccio potrebbe essere efficace anche per altre malattie causate da geni legati al cromosoma X.

Prima di passare alle sperimentazioni cliniche, gli scienziati dovranno condurre ulteriori studi sulla sicurezza per determinare con precisione l'efficacia della terapia e il suo dosaggio.