Mirare alla milza: un nuovo modo per somministrare farmaci contro il lupus

L'Università di Houston ha sviluppato un concetto per la somministrazione di farmaci specifici per la milza per il lupus eritematoso sistemico (LES). Il team del bioingegnere Tianfu Wu ha ricevuto un Impact Award da 1 milione di dollari dal Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti per creare nanoparticelle lipidiche "mirate" alla milza: le particelle sono modificate con mannosio in modo che si leghino ai recettori del mannosio presenti sulle cellule immunitarie della milza: linfociti B, cellule dendritiche plasmacitoidi e macrofagi. L'idea è quella di modulare la risposta immunitaria proprio dove si scatena, piuttosto che "inondare" l'intero organismo con un'immunosoppressione sistemica.

Contesto dello studio

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune multisistemica basata sull'attivazione delle cellule B e sulla risposta all'interferone (IFN), in particolare la produzione di IFN-α da parte delle cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC). Questi assi - cellule B e interferone - rappresentano attualmente i principali bersagli terapeutici (belimumab contro l'attivazione delle cellule B, anifrolumab contro il recettore dell'IFN-α), ma la loro efficacia è limitata dall'eterogeneità della malattia e dal costo dell'immunosoppressione sistemica.

Il "nodo" chiave della patogenesi è la milza: qui si concentrano follicoli e zona marginale, si formano centri germinativi autoimmuni spontanei, si accumulano cellule DC plasmatiche e si verifica l'"alimentazione" delle risposte patologiche delle cellule B. Pertanto, la milza non è solo un organo "osservatore", ma una fase attiva della generazione di autoanticorpi, da cui partono gli effetti sistemici. Un effetto mirato sulle cellule della milza è teoricamente in grado di estinguere la "scintilla" della malattia prima che si diffonda in tutto l'organismo.

Dal punto di vista tecnologico, un approccio così mirato è reso possibile dai progressi nelle nanoparticelle lipidiche (LNP) e nel targeting del recettore del mannosio (MR/CD206), espresso su macrofagi e cellule dendritiche. La modifica delle particelle con mannosio ne migliora l'assorbimento da parte delle cellule portatrici di CD206, e le variazioni nella composizione lipidica contribuiscono a "spostare" il tropismo delle LNP verso la milza. È già stato dimostrato che coniugati/nanoparticelle mirati al mannosio trasportano efficacemente il carico di RNA ai macrofagi/DC, e l'inclusione di lipidi specifici ne migliora la deposizione splenica.

In questo contesto, un team dell'Università di Houston ha proposto e ottenuto finanziamenti per il primo sistema di somministrazione specifico per la milza per il LES: LNP modificati con mannosio che prendono di mira le cellule B spleniche, le cellule DC plasmatiche (pDC) e i macrofagi. L'idea è di modulare la risposta immunitaria a livello locale, riducendo l'incidenza delle riacutizzazioni con un rischio inferiore di effetti collaterali sistemici rispetto all'immunosoppressione generalizzata o alla deplezione totale delle cellule B. Se il concetto verrà convalidato in studi preclinici e in fase iniziale, rappresenterà un passo avanti verso strategie organo-specifiche per il trattamento delle malattie autoimmuni.

Perché è importante?

Gli attuali regimi terapeutici per il LES rappresentano spesso un compromesso tra il controllo della malattia e il costo di infezioni, citopenie, tossicità d'organo e danni cumulativi. La milza è il "guardiano del flusso sanguigno", un filtro e una sede per i linfociti, il che la rende fondamentale nella patogenesi del lupus. Spostare l'attenzione sull'organo di origine può potenzialmente ridurre gli effetti collaterali sistemici e gestire meglio le riacutizzazioni.

Come dovrebbe funzionare

• Piattaforma: nanoparticelle lipidiche (LNP), ben note per i vaccini a mRNA.
• Targeting: mannosio sulla superficie delle particelle per il legame mirato ai recettori del mannosio nella milza.
• Bersagli cellulari: le cellule B, le cellule pDC e i macrofagi sono i principali motori della risposta autoimmune nel LES.
• L'obiettivo: immunomodulazione selettiva nella milza invece di immunosoppressione totale o completa "demolizione" delle cellule B.

In che modo questo approccio differisce dalla terapia standard?

• Specificità d'organo rispetto agli effetti sistemici: minore "danno da ceppo" al resto del sistema immunitario.
• Ottimizzare la risposta anziché ricorrere a un “interruttore di emergenza”: l’obiettivo è attenuare l’attività patologica preservando al contempo le funzioni protettive delle cellule B.
• Nuova logica di sviluppo: tenere conto del fatto che lo stesso bersaglio molecolare può comportarsi in modo diverso in organi diversi (milza vs. “organi terminali” - rene, cuore, SNC).

Cosa può offrire questo ai pazienti?

• Minor numero di infezioni ed effetti collaterali rispetto all'immunosoppressione generalizzata.
• Miglior controllo delle riacutizzazioni prendendo di mira il "nodo" della risposta immunitaria patologica.
• Personalizzazione del trattamento: diversi “portali di ingresso” per i farmaci a seconda di dove l’infiammazione è più attiva in un determinato paziente.

Ciò che non è ancora chiaro

• Lo sviluppo preclinico è ancora in corso: è necessario dimostrare la biodistribuzione, la dipendenza dalla dose e la sicurezza negli animali e nelle fasi iniziali negli esseri umani.
• Monitoraggio mirato: sono necessari tag/scanner per confermare l'accumulo nella milza e l'azione su popolazioni cellulari specifiche.
• Percorso di scala e regolamentazione: riproducibilità della produzione di LNP, stabilità del targeting del mannosio, criteri di prestazione per le sperimentazioni cliniche.

Cosa succederà adesso?

Secondo gli autori, questo potrebbe essere il primo targeting splenico specificamente progettato per il LES. I prossimi passi sono i test preclinici, la convalida del "targeting" e la preparazione per le fasi cliniche iniziali. Se il concetto funziona, potrebbe aprire la strada a strategie organo-specifiche per altre malattie autoimmuni in cui eventi chiave si verificano negli organi linfoidi.

Fonte: Università di Houston - "Un professore dell'Università di Houston crea un nuovo sistema di somministrazione di farmaci per combattere il lupus" (18 agosto 2025).