Non una sola diagnosi: come le malattie della mezza età cambiano il rischio di cancro - Follow-up di 20 anni su 129.000 persone

I rischi oncologici nelle persone di mezza età e anziane sono determinati non solo dalla genetica e dallo stile di vita (fumo, alimentazione, attività fisica), ma anche dal "background" delle malattie croniche. Entro i 55-70 anni, la maggior parte delle persone presenta già comorbilità: malattie cardiovascolari, metaboliche, respiratorie, epatiche e gastrointestinali. Dal punto di vista biologico, queste non sono condizioni neutre: infiammazione sistemica, alterazioni ormonali e metaboliche, stress ossidativo, alterazioni della risposta immunitaria e del microambiente tissutale possono accelerare la carcinogenesi e, paradossalmente, ridurre il rischio di singoli tumori attraverso fattori comportamentali o caratteristiche diagnostiche.

Corto

Gli autori hanno analizzato i dati del famoso progetto di screening americano PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial). Il campione includeva 128.999 persone di età compresa tra 55 e 74 anni senza una storia di cancro. Il follow-up mediano era di 20 anni. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista JAMA Network Open.

• Le comorbilità nella mezza età sono associate al rischio di cancro, ma in modo diverso a seconda del tipo di cancro.
• In generale, per “qualsiasi” tumore, il rischio è più elevato nelle malattie polmonari e cardiovascolari.
• Se si considerano le singole sedi, i collegamenti diventano molto più forti: da un aumento di cinque volte del rischio di cancro al fegato in caso di epatite/cirrosi a una riduzione del rischio di numerosi tumori in presenza di disturbi metabolici.
• Anche dopo una diagnosi oncologica, la presenza di malattie croniche è associata a una maggiore mortalità per cancro.

Ciò che si sapeva fino ad ora

• I disturbi metabolici (obesità, diabete mellito di tipo 2, steatoepatite non alcolica) sono associati a un rischio più elevato di sviluppare diversi tumori solidi: fegato, endometrio, colon, rene, pancreas. A livello meccanicistico, sono coinvolti iperinsulinemia/IGF-1, adipochine, infiammazione cronica e steatoepatite.
• Le malattie epatiche croniche (epatite B/C, cirrosi di qualsiasi eziologia) sono uno dei più forti fattori di rischio noti per il carcinoma epatocellulare.
• Le malattie respiratorie (BPCO, bronchite cronica, enfisema) sono associate al cancro ai polmoni e probabilmente ad alcuni tumori extrapolmonari attraverso comuni vie infiammatorie e fumo.
• Le malattie cardiovascolari sono spesso considerate fattori prognostici nei tumori già conclamati (cardiotossicità della terapia, “fragilità”, mortalità concorrente) e il loro contributo al rischio di sviluppo del tumore primario è stato studiato in modo diseguale in base alla localizzazione.
• Esistono anche dei paradossi. Ad esempio, si riscontra spesso che le persone obese hanno un rischio inferiore di cancro ai polmoni e di alcuni tumori "da fumo" - l'effetto è in parte spiegato dall'effetto residuo del fumo, dalla causalità inversa (perdita di peso prima della diagnosi) e dalle caratteristiche diagnostiche. Allo stesso modo, il cancro alla prostata clinicamente significativo viene rilevato meno frequentemente nell'obesità (emodiluizione del PSA, difficoltà di palpazione/biopsia).

Che tipo di ricerca era questa?

All'inizio, i partecipanti hanno compilato un questionario sulle malattie croniche. Sono stati raggruppati in cinque blocchi:

1. Cardiovascolare: malattia coronarica/infarto, ictus, ipertensione.
2. Patologie gastrointestinali: malattie infiammatorie intestinali, diverticolosi/diverticolite, calcoli biliari/infiammazione della cistifellea.
3. Respiratorio: bronchite cronica o enfisema.
4. Fegato: epatite o cirrosi.
5. Metabolico: obesità (BMI ≥30) o diabete di tipo 2.

I ricercatori hanno poi monitorato i primi casi di cancro (in totale e per 19 tipologie) e i decessi per cancro. I rischi sono stati calcolati utilizzando modelli di Cox, con aggiustamenti per età, sesso, razza/etnia, storia di fumo e altri fattori.

Come leggere i risultati: HR (hazard ratio) è il rapporto tra i rischi.
HR 1,30 = rischio più alto del 30%; HR 0,70 = rischio più basso del 30%.

Risultati chiave

"Qualsiasi cancro" (pananalisi)

• Malattie polmonari: HR 1,07 (1,02–1,12) – aumento moderato del rischio complessivo di cancro.
• Cardiovascolare: FC 1,02 (1,00–1,05) – contributo piccolo ma statisticamente significativo.

Quando osserviamo tipi specifici di cancro

• Malattie epatiche → cancro al fegato: HR 5,57 (4,03–7,71). Il segnale più forte dell'intero studio.
• Condizioni metaboliche (obesità/T2DM):
  • Rischio aumentato: fegato 2,04; endometrio 1,87; rene 1,54; vie biliari 1,48; tiroide 1,31; retto 1,28; colon 1,22; pancreas 1,20; ematologico 1,14.
  • Riduzione del rischio: polmoni 0,75; testa e collo 0,82; melanoma 0,88; prostata 0,91.
• Cardiovascolare:
  • ↑ rischio: rene 1,47; dotti biliari 1,42; tratto gastrointestinale superiore 1,28; prostata 1,07.
  • ↓ rischio: ghiandola mammaria 0,93.
• Patologie gastrointestinali:
  • ↑ rischio: tiroide 1,50; ghiandola mammaria 1,46; rene 1,39; ovaio 1,25.
  • ↓ rischio: prostata 0,60.
• Respiratorio:
  • ↑ rischio: polmoni 1,80; pancreas 1,33.
  • ↓ rischio: prostata 0,70.

Mortalità dopo la diagnosi di cancro

• Per "qualsiasi tipo di cancro", il rischio di morire di cancro era più alto con:
  • malattie polmonari - HR 1,19 (1,11–1,28),
  • cardiovascolare - 1,08 (1,04–1,13),
  • metabolico - 1,09 (1,05–1,14).
• Per localizzazione, ad esempio, i disturbi metabolici hanno peggiorato la sopravvivenza nel cancro dell'endometrio (1,45), nel tratto gastrointestinale superiore (1,29), nei tumori ematologici (1,23) e nel cancro alla prostata (1,16); i disturbi cardiovascolari hanno peggiorato la sopravvivenza nel cancro ematologico (1,18) e nel cancro ai polmoni (1,10).

Perché?

Ci sono diversi livelli di spiegazione:

• Biologia: infiammazione cronica, cambiamenti ormonali e metabolici, impatto sul microambiente tumorale. Ad esempio, l'obesità e il diabete di tipo 2 alterano i livelli di insulina/IGF-1, citochine e adipochine, tutti fattori che possono accelerare la carcinogenesi nel fegato, nell'endometrio, nel colon, ecc.
• Farmaci e comportamento: le persone con disturbi metabolici sono più propense a usare statine/metformina e meno propense a esporsi intensamente al sole e a svolgere determinati tipi di attività; questo potrebbe spiegare il rischio ridotto di melanoma e di alcuni altri tumori.
• Considerazioni diagnostiche: alcuni tumori sono più difficili/tardivi da individuare in un contesto obeso; nella PLCO questo problema è in parte mitigato dallo screening standardizzato, ma non del tutto.

Cosa significa questo per la pratica?

Per i medici

• Considerare la comorbilità nei percorsi di screening personalizzati: per i disturbi metabolici, prestare particolare attenzione a fegato, endometrio, intestino, reni; per i disturbi respiratori, a polmoni e pancreas, ecc.
• Se il cancro è già stato identificato, aspettatevi una gestione più complessa e la necessità di uno stretto coordinamento con cardiologi, pneumologi ed endocrinologi; lavorate in anticipo sulla tolleranza al trattamento (controllo della pressione sanguigna, glicemia, riabilitazione).

Per persone di mezza età con malattie croniche

• Le cose fondamentali agiscono contemporaneamente in più direzioni: peso, zucchero, pressione, lipidi, movimento, cessazione del fumo: tutto questo riguarda il cuore e la prevenzione di numerosi tumori.
• Non saltare gli screening: colonscopia/FIT, mammografia, valutazione del fegato se indicata, parla con il tuo medico di famiglia dei rischi.

Importanti avvertenze

• Le malattie croniche sono state registrate inizialmente in base alle segnalazioni personali; alcune condizioni non sono state prese in considerazione.
• Si tratta di uno studio osservazionale: anche con gli aggiustamenti corretti, potrebbero esserci fattori confondenti (stile di vita, trattamento di specifici tumori, ecc.).
• I partecipanti erano volontari per uno studio di screening; alcuni gruppi erano rappresentativi in modo limitato, il che significa che la generalizzabilità non è assoluta.

Perché questo lavoro è importante?

Un follow-up a lungo termine (circa 20 anni), una coorte molto ampia, approcci di screening uniformi e un'analisi dettagliata per localizzazione dimostrano che la malattia cronica "di base" non è solo una semplice condizione di base. Cambia la mappa dei rischi e degli esiti del cancro. Il passo successivo è integrare la comorbilità nei calcolatori del rischio e nei percorsi clinici e, a livello di popolazione, investire nella prevenzione delle malattie metaboliche, cardiovascolari e respiratorie come strategia antitumorale.