Omega-3 e Alzheimer: le donne con demenza hanno meno grassi insaturi nel sangue. Cosa potrebbe significare?

Uno studio condotto da un team del King's College di Londra e della Queen Mary University di Londra è stato pubblicato su Alzheimer's & Dementia: in un'ampia coorte di 841 partecipanti (malattia di Alzheimer, deterioramento cognitivo lieve e controlli sani), è stata condotta un'analisi lipidomica plasmatica dettagliata e sono state riscontrate significative differenze di genere. Nelle donne con malattia di Alzheimer, il livello di lipidi insaturi (incluse le molecole con acidi grassi omega) era significativamente inferiore e quello di lipidi saturi era superiore rispetto alle donne sane; questo non si verificava negli uomini. Gli autori sottolineano che non si tratta di grassi "buoni" e "cattivi" nel senso comune del termine, ma della biochimica fine delle membrane e del trasporto lipidico, che può essere associata in modo diverso al rischio e al decorso della malattia nelle donne e negli uomini.

Contesto dello studio

La malattia di Alzheimer colpisce in modo sproporzionato le donne: circa due terzi delle persone affette da demenza sono donne. Tuttavia, le caratteristiche "femminili" di rischio e decorso sono state a lungo sottovalutate nella ricerca e negli studi clinici, sebbene i dati indichino differenze non solo nella prevalenza, ma anche nella presentazione clinica, nel tasso di declino e nel momento della diagnosi. Oggi, l'opinione comune è che, oltre all'età, le differenze siano influenzate da fattori biologici (stato ormonale, metabolismo lipidico, genetica), nonché da aspetti sociali e comportamentali, pertanto il genere deve essere tenuto in considerazione nella progettazione di studi e programmi di prevenzione.

I lipidi sono fondamentali per la neurobiologia dell'Alzheimer: le membrane neuronali e sinaptiche, la mielina, i raft recettoriali e la funzione microgliale dipendono dalla precisa composizione di fosfolipidi, sfingolipidi e colesterolo; la loro disregolazione accompagna l'invecchiamento e la neurodegenerazione. Gli studi lipidomici su tessuto cerebrale e plasma mostrano sempre più una "riorganizzazione" del panorama lipidico nell'Alzheimer, e i cambiamenti meccanici nei raft lipidici possono interrompere le vie di segnalazione e l'eliminazione delle proteine patologiche. In questo contesto, la lipidomica sistemica del sangue è diventata una comoda "finestra" sul metabolismo cerebrale e sul trasporto dei lipidi, incluso il trasporto di acido docosaesaenoico (DHA) e altri omega-3, fondamentali per la fluidità di membrana e la funzione sinaptica.

I fattori di rischio genetici includono l'APOE ε4, strettamente associato al trasporto lipidico e all'utilizzo dell'amiloide; prove crescenti suggeriscono che il suo impatto possa differire tra donne e uomini. Ad esempio, in coorti longitudinali, l'associazione tra ε4 e accumulo di tau nelle donne era più forte, ma ci sono anche studi che mettono in dubbio l'universalità dello scenario femminile "accelerato" - il campo è in fase di perfezionamento. La conclusione è una sola: le differenze di genere nel metabolismo lipidico, nel trasporto di APOE e nelle loro interazioni non sono un dettaglio minore, ma un importante moderatore del rischio e dei biomarcatori che dovrebbero essere inclusi nelle analisi in anticipo.

Dal punto di vista applicativo, la questione della nutrizione e degli omega-3 è rilevante. Il DHA è un lipide strutturale del cervello e la peri- e la postmenopausa sono accompagnate da cambiamenti nello stato lipidico; allo stesso tempo, i risultati degli integratori di omega-3 in gruppi non selettivi forniscono risultati contrastanti: da effetti nulli a benefici moderati nei sottogruppi. Pertanto, la tendenza si sta spostando verso la personalizzazione degli studi, con selezione per genere e lipidomica iniziale (carenza di lipidi altamente insaturi), il che è logico alla luce dei recenti dati sulla riduzione dei livelli di lipidi insaturi specificamente nelle donne con asma. Questo approccio aumenta la probabilità di osservare un effetto laddove è biologicamente atteso, senza "eliminarlo" in campioni eterogenei.

Come è stato testato?

I ricercatori hanno prelevato campioni di plasma da persone con malattia di Alzheimer confermata, MCI e controlli cognitivamente integri e hanno analizzato centinaia di singoli lipidi mediante spettrometria di massa (un pannello di diverse famiglie principali, dai fosfolipidi agli sfingolipidi e ai triacilgliceroli). Oltre a confrontare singole molecole, hanno utilizzato l'analisi di rete dei "moduli" lipidici e test di mediazione per valutare se le associazioni osservate fossero spiegate da bypass tramite colesterolo/LDL/apoB. Fondamentalmente, i segnali chiave specifici delle donne (carenza di fosfolipidi altamente insaturi ed eccesso di quelli saturi) non erano mediati dai classici marcatori lipidici del trasporto del colesterolo.

Risultati principali

• Donne con asma: ↓ famiglie lipidiche con acidi grassi altamente insaturi (spesso “omega” simili a DHA/EPA), ↑ lipidi saturi; le differenze sono significative a livello di singole molecole e moduli.
• Uomini: non sono state riscontrate variazioni comparabili tra pazienti e controlli sani, il che suggerisce una biologia della malattia specifica per sesso.
• Non tramite il colesterolo “regolare”: gli effetti dei fosfolipidi insaturi sul rischio/stato di AD non sono stati mediati tramite LDL/apoB/colesterolo totale.
• Scala: l'analisi ha interessato centinaia di specie lipidiche nella stessa piattaforma, con particolare attenzione sia al livello di famiglia che a quello di singola molecola.

Perché è importante?

I lipidi sono alla base delle membrane neuronali, delle sinapsi, della mielina e della funzione microgliale; è ormai chiaro da tempo che il metabolismo lipidico e i geni che lo regolano (ad esempio, APOE) sono coinvolti nella patogenesi dell'Alzheimer. Il nuovo lavoro aggiunge un dettaglio chiave: nelle donne, gli "specchi" sistemici dello stato lipidico (sangue) sono spostati specificamente verso una carenza di lipidi insaturi, fondamentali per la fluidità della membrana, la neuroinfiammazione e l'eliminazione degli aggregati proteici. Questo potrebbe aiutare a spiegare perché le donne si ammalano più spesso e/o si ammalano più gravemente, e suggerisce una stratificazione di genere nei futuri studi preventivi e terapeutici (inclusi gli interventi nutrizionali).

Si tratta di uno studio osservazionale sul sangue, non di uno studio interventistico sugli integratori. L'associazione "meno omega nel sangue ↔ rischio/gravità della malattia più elevati" non equivale a causalità. Gli autori affermano esplicitamente che i risultati sono una ragione per studi RCT mirati, non una raccomandazione di "assumere immediatamente olio di pesce per tutti". Inoltre, precedenti studi RCT sugli omega-3, "misti" per genere e stadio, hanno fornito risultati ambigui sugli esiti cognitivi, forse proprio a causa della mancanza di selezione di biomarcatori basati sul genere.

Cosa potrebbe significare in pratica

• Potenziale pubblico di riferimento per futuri RCT: donne con bassi livelli di lipidi insaturi nel sangue (determinati da un pannello lipidomico) nelle fasi di disturbi premorbosi o MCI.
• Quali interventi è logico verificare:
  • dietetica - pesce di mare freddo 2-3 volte a settimana, dieta mediterranea/atlantica;
  • integrazione di DHA/EPA (le dosi/forme saranno selezionate in base al disegno RCT);
  • strategie combinate (dieta + esercizio + controllo dei fattori vascolari), ma con stratificazione per genere e lipidomica.
• Quali marcatori monitorare: pannelli lipidici plasmatici, neurofilamenti (NfL), GFAP, p-tau (come surrogati della neurodegenerazione/neuroinfiammazione) - aggiustati per sesso.

Come si colloca questo con la scienza precedente?

• Anche negli studi preclinici e post-mortem sono state riscontrate alterazioni del lipidoma cerebrale nell'AD; articoli di revisione sottolineano il ruolo di fosfolipidi, sfingolipidi, colesterolo e goccioline lipidiche nella microglia. La novità è una chiara asimmetria sessuale nel sangue di un ampio campione clinico.
• La stessa scuola aveva precedentemente segnalato un legame tra acidi grassi insaturi e patologia dell'Alzheimer; la pubblicazione attuale conferma la posizione degli "omega" come punto vulnerabile e pone l'accento sulle donne.

Restrizioni

• Disegno trasversale: non si può affermare che la carenza di lipidi insaturi preceda la malattia. Sono necessari dati longitudinali.
• Eterogeneità etnica e generalizzabilità: esperti indipendenti chiedono di testare l'effetto su popolazioni più diversificate.
• Nutrizione vs. Metabolismo: bassi livelli di Omega nel sangue non sono solo un segno di alimentazione insufficiente, ma anche di alterazione dell'utilizzo/trasporto dei lipidi in caso di malattia e postmenopausa. Sono necessari studi meccanicistici.

Cosa farà la scienza in futuro?

• Studi clinici randomizzati in cui il reclutamento per genere e la lipidomica basale sono integrati nel disegno sperimentale (donne con bassi livelli di lipidi insaturi). Gli endpoint sono cognizione, scale funzionali, biomarcatori ematici e del liquido cerebrospinale.
• Coorti longitudinali dalla mezza età alla vecchiaia per comprendere quando le donne iniziano a sperimentare un calo dei lipidi insaturi e come questo sia correlato allo stato ormonale.
• Lavoro meccanicistico: in che modo esattamente la carenza di fosfolipidi altamente insaturi influisce sulla microglia, sulle sinapsi, sulla mielina e sulla clearance di Aβ/tau?

Fonte della ricerca: Wretlind A. et al. Il profilo lipidico rivela una riduzione dei lipidi insaturi nelle donne con malattia di Alzheimer. Alzheimer's & Dementia, 20 agosto 2025. https://doi.org/10.1002/alz.70512