Troppo giovane per la tua età: perché l'immunità "giovanile" in età avanzata può spingerti all'autoimmunità

Sulla rivista Nature Aging, gli immunologi Cornelia Weyand e Jörg Goronczy propongono un'idea paradossale: la stessa "preservazione dell'immunità giovanile" in età avanzata può aumentare il rischio di malattie autoimmuni. Utilizzando l'arterite a cellule giganti (GCA) come esempio, gli autori ne dimostrano il meccanismo: le cellule T della memoria di tipo staminale (T_SCM) in prossimità dei focolai vascolari forniscono un "flusso" infinito di cellule T effettrici aggressive, mentre le cellule presentanti l'antigene, povere di ligandi inibitori, interrompono la tolleranza periferica. Sullo sfondo della crescita di "neoantigeni" legata all'età, questa "incessante competenza immunitaria" offre un vantaggio all'autoimmunità. La conclusione degli autori: in un organismo che invecchia, l'invecchiamento immunitario è in parte un adattamento che protegge dall'autolesionismo; i tentativi di "ringiovanimento immunitario" richiedono grande cautela.

Sfondo

• Invecchiamento immunitario ≠ semplicemente "svanimento". Con l'età, il sistema immunitario perde la sua efficacia (immunodeficienza) e contemporaneamente si forma un'infiammazione cronica a bassa intensità ( inflammaging ), che è associata a una peggiore risposta ai vaccini e a un aumento delle malattie, comprese quelle autoimmuni. Allo stesso tempo, gli autoanticorpi vengono rilevati più spesso negli anziani, il che suggerisce un indebolimento della tolleranza periferica.
• Paradosso: il rischio di autoimmunità aumenta con l'età. Recenti studi dimostrano che i cambiamenti nell'immunità innata e adattativa spostano l'equilibrio dalla protezione all'autodistruzione: l'"invecchiamento immunitario" diventa un fattore di rischio per le malattie autoimmuni.
• L'arterite a cellule giganti (ACG) è un indicatore di autoimmunità legata all'età. La malattia non si manifesta quasi mai prima dei 50 anni e la sua incidenza e prevalenza negli over 50 è ben documentata: l'incidenza complessiva è di circa 10 casi su 100.000 (più alta in Scandinavia), con un picco tra i 70 e i 79 anni.
• Firma cellulare: cellule T della memoria di tipo staminale (T_SCM). Si tratta di un raro pool di cellule T longeve e autosufficienti, al vertice della gerarchia della memoria; sono in grado di rigenerare ripetutamente i cloni effettori. Questa "giovinezza immunitaria" nei siti di infiammazione potrebbe teoricamente alimentare l'autoimmunità cronica.
• Una lezione pratica dall'oncoimmunoterapia. Gli inibitori dei checkpoint immunitari, "rimuovendo i freni" dalle cellule T, combattono efficacemente i tumori, ma spesso causano effetti collaterali autoimmuni (irAE), prova diretta che un'immunità "eccessivamente vigorosa" tende ad attaccare i propri tessuti, soprattutto nelle persone anziane.
• Cosa suggerisce la nuova prospettiva pubblicata su Nature Aging. Weyand e Goronczy formulano l'idea: la "giovinezza preservata" delle singole nicchie immunitarie nell'organismo che invecchia (ad esempio, T_SCM perivascolare nell'ACG), combinata con un aumento del carico antigenico dei tessuti e la debolezza dei segnali inibitori sulle cellule presentanti l'antigene, crea le condizioni per l'autoimmunità. Conseguenza: i programmi di "ringiovanimento immunitario" negli anziani dovrebbero essere valutati anche in termini di costi sotto forma di rischio autoimmune.

Il paradosso principale

Con l'età, l'immunità "protettiva" si indebolisce, combattendo più efficacemente infezioni e cancro. Ma il rischio di molte malattie autoimmuni aumenta e raggiunge persino il picco in età avanzata. Perché? Gli autori offrono una spiegazione: quando una parte del sistema immunitario "non invecchia correttamente", rimane troppo "pronta al combattimento" nei confronti dei propri tessuti, soprattutto se vengono fornite ulteriori ragioni per riconoscerla con l'età (mutazioni, modificazioni proteiche, "spazzatura" da decadimento).

Meccanismo (utilizzando l'arterite a cellule giganti come esempio)

1. T_SCM vicino alla lesione. Nella parete dell'arteria infiammata si forma una "nicchia di sopravvivenza" per le cellule T CD4+ con memoria di tipo staminale. Vivono a lungo e riforniscono inesauribilmente il pool di cellule T attaccanti, mantenendo l'infiammazione cronica.
2. Rottura dei freni di tolleranza. Le cellule presentanti l'antigene (APC) (dendritiche e altre) nei focolai non esprimono sufficienti ligandi inibitori, ovvero il "pedale del freno" del sistema immunitario viene premuto debolmente. La tolleranza ai propri antigeni si rompe.
3. Più bersagli da attaccare. Con l'età, il carico immunogenico degli antigeni aumenta, dalle mutazioni ai cambiamenti post-traduzionali. Nel complesso, questo determina una risposta "adolescenziale" e senza ostacoli contro i propri tessuti.

Il modello finale: invecchiamento immunitario ritardato + aumento dello “sfondo” di neoantigeni + deboli freni su APC ⇒ autoimmunità negli anziani.

Perché è importante (e non riguarda solo le arterie)

• Anti-invecchiamento vs. autoimmunità. Oggi si discute molto sul "ringiovanimento" del sistema immunitario (dall'allenamento e dalle diete agli interventi sperimentali). Gli autori avvertono che aumentando la "prontezza al combattimento" si può inavvertitamente aumentare il rischio di esacerbazioni autoimmuni in età avanzata. È necessario un equilibrio tra protezione da infezioni/cancro e prevenzione dell'autolesionismo.
• L'oncoimmunologia fornisce indizi. Le immunoterapie che rimuovono i freni immunitari (inibitori dei checkpoint immunitari) sono note per i loro effetti collaterali immunitari: questa è la conferma pratica che un'immunità "troppo vigorosa" tende ad attaccare se stessa. La prospettiva richiede di tenere conto di questa lezione in scenari eroici.
• Obiettivi della terapia: gli approcci che “invecchiano” (calmano) selettivamente le nicchie problematiche delle cellule T o ripristinano i segnali inibitori delle APC possono ridurre il rischio di autoimmunità senza privare il paziente di ogni protezione.

Cosa cambia questo negli approcci all'”invecchiamento immunitario sano”?

• Personalizzazione invece di "più giovani, meglio è". Il "calendario" dell'invecchiamento immunitario è irregolare per ogni persona: in alcuni casi è utile "stimolare", in altri no. I biomarcatori T_SCM, il profilo dei ligandi inibitori sull'APC e il "carico neoantigenico" possono aiutare a stratificare il rischio.
• Complessità dell'assistenza. L'attività fisica e il controllo delle comorbilità migliorano la forma immunitaria, ma il "doping" immunitario negli anziani dovrebbe essere valutato anche per i suoi costi autoimmuni.

Limitazioni e questioni aperte

• Si tratta di un lavoro concettuale: sintetizza i dati e propone un modello, anziché dimostrarlo con un nuovo studio clinico. Sono necessari studi prospettici che monitorino T_SCM, fenotipo APC ed esiti autoimmuni negli anziani.
• È possibile che diverse malattie autoimmuni siano influenzate in modo diverso dall'”invecchiamento immunitario ritardato”; non esistono ancora ricette universali.

Fonte: Weyand CM, Goronzy JJ "Una giovinezza immunitaria prolungata rischia di sviluppare malattie autoimmuni nell'ospite anziano". Nature Aging (Perspective), pubblicato il 14 agosto 2025. https://doi.org/10.1038/s43587-025-00919-w