"Un vaccino cambia il paesaggio di un nodo in poche ore": come diversi vaccini "riprogrammano" le cellule stromali dei linfonodi

Di solito parliamo di linfociti e anticorpi, ma il primo colpo del vaccino non viene affatto inferto al "sistema immunitario", bensì alle cellule stromali dei linfonodi drenanti - la struttura tissutale, la rete viaria e i "segnali" per i leucociti. Su Science Immunology hanno dimostrato che il tipo di vaccino (mRNA, adenovettore o proteina) riprogramma queste cellule in modo diverso e molto rapido, anche prima che le cellule dendritiche con l'antigene arrivino al linfonodo. Questo modifica la raccolta e il trasporto degli antigeni dalla linfa, la formazione dei gradienti di chemiochine e persino il "traffico" degli eosinofili all'interno del linfonodo.

Contesto dello studio

La maggior parte del dibattito sulla vaccinazione ruota attorno ai linfociti B e T, ma la prima "scena" della risposta immunitaria si svolge a livello tissutale del linfonodo drenante. Il suo stroma – principalmente cellule endoteliali linfatiche (LEC) e cellule reticolari fibroblastiche (FRC) – costituisce l'impalcatura del linfonodo, definisce le "vie" delle chemiochine e filtra gli antigeni che fluiscono con la linfa dal sito di iniezione. È in questo microambiente che si decide la velocità e la qualità della risposta adattativa: dove appariranno i centri germinativi dei linfociti B, come saranno distribuite le zone dei linfociti T, quali cellule innate saranno "chiamate" per prime.

Le attuali piattaforme vaccinali variano notevolmente nel modo in cui interagiscono con i tessuti all'inizio. Le nanoparticelle lipidiche con mRNA possono trasfettare brevemente le cellule nel nodo e fornire la produzione locale di antigeni; i costrutti adenovettori trasportano DNA e sono anche in grado di "raggiungere" direttamente le cellule non immuni; i vaccini a subunità proteiche si basano più spesso su un adiuvante, sulla cattura dell'antigene e sul suo trasferimento tramite cellule dendritiche migranti. Queste differenze promettono non solo diverse ampiezze di risposta, ma anche diverse "prime ore": chi vede esattamente l'antigene, quali geni attiva lo stroma, come cambia il trasporto dai seni al parenchima del nodo.

Storicamente, gli eventi precoci successivi alla vaccinazione sono stati visti come una sequenza di "iniezione → infiammazione locale → arrivo delle cellule dendritiche con l'antigene → inizio di una risposta adattativa". Tuttavia, i dati accumulati suggeriscono un quadro più complesso: gli elementi tissutali del nodo stesso non sono passivi, ma rispondono rapidamente al vettore e alla composizione del vaccino, modificando l'espressione delle molecole di adesione, delle chemiochine e delle vie di utilizzo/trasferimento dell'antigene. Tale "riprogrammazione" può alterare l'equilibrio tra immunità anticorpale e immunità delle cellule T, determinare l'intensità e la durata della memoria e spiegare perché alcune formulazioni funzionano meglio con la rivaccinazione, mentre altre funzionano meglio con la vaccinazione primaria.

Per la vaccinologia, questo sposta l'attenzione da "quale antigene mostrare" a "in quale micropaesaggio vederlo". Comprendere come diverse piattaforme riconfigurano le cellule LEC e FRC in poche ore apre le porte a una progettazione più precisa di adiuvanti, intervalli di richiamo e targeting di specifiche nicchie stromali, per controllare la qualità della risposta immunitaria non solo attraverso la composizione, ma anche attraverso il contesto tissutale.

Cosa hanno fatto?

• I topi sono stati immunizzati con vaccini mRNA-LNP, adenovettori e proteine utilizzati clinicamente contro la proteina S del SARS-CoV-2.
• I linfonodi drenanti sono stati esaminati in modo multimodale: bioimaging, trascrittomica a singola cellula e test funzionali.
• L'attenzione non era rivolta ai linfociti, ma allo stroma: cellule endoteliali linfatiche (LEC) e cellule reticolari fibroblastiche (FRC).

Osservazioni chiave

• I vaccini mRNA e adenovettori trasfettano direttamente i sottotipi LEC e FRC in vivo e innescano la produzione precoce di proteine S locali nel nodo, con variazioni in base al tipo di vaccino.
• Già nelle prime ore avviene la riprogrammazione del trascrittoma dello stroma, che cambia:
  • igienizzazione/trasferimento degli antigeni linfatici al parenchima del nodo;
  • gradienti di chemiochine;
  • migrazione degli eosinofili attraverso la rete nodale.
• Un'importante correzione delle aspettative: lo stroma si "risveglia" prima di 12 ore, cioè prima dell'arrivo delle cellule dendritiche migranti: il quadro classico degli eventi dopo l'iniezione deve essere ridisegnato.

Perché è importante?

Le prime "decisioni" su come si svilupperà la risposta immunitaria vengono prese a livello del tessuto ospite. Se diverse piattaforme vaccinali regolano in modo diverso la LEC/FRC, allora abbiamo una spiegazione del perché alcune formulazioni stimolano più intensamente la risposta delle cellule T, mentre altre stimolano più intensamente la risposta anticorpale, e di come gli adiuvanti/la tempistica delle dosi di richiamo possano influenzare questo fenomeno. Questo sposta l'attenzione da "cosa mostrare al sistema immunitario" a "in quale contesto lo vedrà?"

Un po' di meccanica

• LEC e FRC sono i “costruttori di strade” e i “distributori” del nodo: filtrano gli antigeni dalla linfa, trascinano con sé i percorsi delle chemiochine e mantengono il “tono” del tessuto.
• Quando il vettore/piattaforma consegna la proteina S direttamente a queste cellule, queste cambiano il loro programma: in alcuni punti selezionano e trasmettono meglio l'antigene, in altri "chiamano" più energicamente i leucociti necessari.
• Il risultato è una fase iniziale diversa per le cellule B e T, ancora prima del loro assemblaggio in massa nel nodo.

Cosa significa questo per lo sviluppo dei vaccini?

• Targeting stromale: i sottotipi stromali hanno ruoli diversi; le formulazioni possono essere mirate in modo più preciso (ad esempio, nicchie LEC specifiche).
• Coadiuvanti e programmi: se sappiamo che tipo di “riprogrammazione” fornisce la piattaforma nelle prime ore, possiamo selezionare un intervallo di adiuvanti e di richiamo per cogliere la finestra ottimale.
• Pannello di marcatori di risposta precoce: firme trascrittomiche LEC/FRC nei linfonodi - candidati per biomarcatori della qualità della risposta già nel primo giorno dopo l'iniezione.

Avvertenze importanti

• Il lavoro riguarda i meccanismi, non il confronto tra efficacia e sicurezza di specifici vaccini in ambito clinico; il modello utilizzato è il topo. Gli autori sottolineano separatamente di aver utilizzato i vaccini COVID solo come piattaforma conveniente per studiare gli eventi tissutali precoci.
• La traslocazione nell'uomo richiede biopsie/imaging dei linfonodi e surrogati convalidati (marcatori ematici dell'attivazione stromale).

Fatti e cifre che vale la pena ricordare

• Gli eventi iniziano nelle prime ore dopo l'iniezione, non mezza giornata dopo.
• LEC/FRC sono i primi destinatari del carico vaccinale al nodo per le piattaforme mRNA e adenovettori.
• Gli effetti includono la rimozione dell'antigene, il trasferimento parenchimale, le chemiochine, gli eosinofili, tutti fattori che modificano la "scena" della risposta adattativa.

Conclusione

Lo studio sposta l'attenzione dalle cellule immunitarie alla "fossa orchestrale" tissutale del linfonodo: è lo stroma che per primo incontra il vaccino e detta il tono dell'intera risposta, e in modi diversi per mRNA, adenovettore e antigene proteico. Comprendere questa "riprogrammazione" precoce offre ai vaccinologi un'ulteriore leva: controllare l'assetto del linfonodo e, di conseguenza, la qualità della memoria immunitaria.

Fonte: Fair-Mäkelä R. et al. Il tipo di vaccino COVID-19 controlla la riprogrammazione stromale nei linfonodi drenanti. Science Immunology, 15 agosto 2025. DOI: 10.1126/sciimmunol.adr6787