Un'iniezione nel piede può aiutare a combattere la depressione? I neuroscienziati spiegano il meccanismo

Gli antidepressivi classici non funzionano per tutti e spesso impiegano settimane per "riscaldarsi". Quindi gli scienziati stanno cercando contemporaneamente modi per "modificare" i circuiti neurali attraverso altri input, ad esempio attraverso stimoli corporei che influenzano il cervello. L'agopuntura è da tempo presente negli studi clinici come terapia aggiuntiva per lo stress e i disturbi ansioso-depressivi, ma la domanda chiave rimane la stessa: cosa cambia esattamente nel cervello? Questo studio è utile in quanto collega l'effetto comportamentale a specifici aspetti neurobiologici. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Theranostics.

Cosa è stato controllato esattamente?

Gli autori hanno utilizzato un modello consolidato di "stress sociale cronico" nei topi, che riproduce importanti caratteristiche della depressione: evitamento dei contatti, anedonia (perdita di interesse per le cose piacevoli), "impotenza appresa". Hanno poi condotto un ciclo di agopuntura di sette giorni sul punto LR3 (Taichong), situato sul collo del piede, tra il primo e il secondo osso metatarsale, e tradizionalmente considerato "calmante". Per maggiore chiarezza di confronto, hanno utilizzato anche un punto "falso" (controllo), dove l'ago non dovrebbe avere un effetto specifico.

Ora arriva la parte più interessante. I ricercatori hanno esaminato l'ippocampo ventrale, in particolare la regione vCA1. Questa è la parte dell'ippocampo che nei roditori è strettamente associata alle emozioni, all'ansia e alla risposta allo stress (a differenza dell'ippocampo dorsale, quello della "memoria"). Lì hanno misurato:

• attività neuronale in tempo reale mediante fotometria del calcio in fibra ottica (i lampi di calcio mostrano come le cellule nervose “si attivano”);
• “architettura” delle sinapsi - il numero di spine dendritiche sui processi dei neuroni (più ce ne sono, maggiore è il potenziale di apprendimento e di ristrutturazione della rete);
• marcatori molecolari della plasticità sinaptica: livelli di BDNF (brain-derived neurotrophic factor), la forma attiva di CaMKIIα, e subunità del recettore AMPA (GluA1/GluA2), responsabili della principale trasmissione “veloce” dei segnali tra neuroni.

Quello che è successo?

Comportamento. Dopo un ciclo di agopuntura, i topi si sono comportati in modo notevolmente più "sano": erano più propensi a stabilire contatti sociali, mostravano interesse per la soluzione dolce (riduzione dell'anedonia) e si "congelavano" meno nei test di "impotenza". Il punto "falso" non ha prodotto tale effetto, il che è importante perché elimina l'opzione "beh, hanno semplicemente tenuto in mano il topo e si sono sentiti meglio".

Attività neurale. La fotometria del calcio nel vCA1 ha mostrato che il modello di attività neuronale si è spostato da uno schema di stress a uno più "normale". Tradotto in termini neurobiologici, il circuito è diventato più flessibile e reattivo, anziché bloccarsi nella modalità "meno motivazione/più ansia".

Sinapsi e molecole. L'ippocampo dei topi "punturati" presentava più spine dendritiche, livelli aumentati di BDNF, CaMKIIα attivata e i recettori AMPA erano "attirati" più attivamente verso la sinapsi (il loro traffico era aumentato). Tutti questi cambiamenti sono classici segni di un aumento della trasmissione glutammatergica e della plasticità. Se avete sentito dire che alcuni nuovi antidepressivi "attivano la plasticità" (rendono il cervello più addestrabile e pronto per la ristrutturazione), qui si osserva un quadro simile, solo che il fattore scatenante è diverso.

Perché è importante?

• Lo studio collega le osservazioni cliniche ai meccanismi: non si tratta di "pensavamo che i topi fossero migliorati", ma di una serie di marcatori oggettivi a livello di reti neurali e proteine.
• Per la prima volta è stato dimostrato in modo così dettagliato che la stimolazione di un singolo punto periferico può regolare uno specifico circuito emozionale nel cervello: l'ippocampo ventrale.
• Parallelamente alla farmacoterapia: molti dei rapidi effetti antidepressivi sono associati a rapidi aumenti della trasmissione di AMPA e di BDNF. Qui osserviamo un percorso non farmacologico per cambiamenti simili, potenzialmente combinando farmaci, riducendo le dosi o accelerando le risposte.

Come può funzionare?

L'agopuntura non è "magia dei meridiani", ma piuttosto segnali corporei: l'ago attiva le fibre nervose sensoriali, innesca riflessi vegetativi e neuroimmuni. È noto che tali riflessi possono ridurre l'attività infiammatoria, modulare il tono vegetativo e gli assi dello stress (ipotalamo - ipofisi - ghiandole surrenali). Di conseguenza, lo "sfondo" nel cervello cambia - la concentrazione di neurotrasmettitori, neurotrofine, lo stato della microglia - e questo crea le condizioni per la plasticità: le sinapsi si ricostruiscono più facilmente, le reti si stabilizzano. In questo lavoro, gli autori mostrano un'implementazione specifica di questa idea generale, usando vCA1 come esempio.

Cosa NON dimostra (limitazioni importanti)

• Questi sono topi. Il loro modello di depressione è valido per la ricerca, ma non è paragonabile alla malattia umana. In clinica, tutto è più complicato: patologie concomitanti, una varietà di sintomi, aspettative dei pazienti, effetti placebo, ecc.
• Un punto, un protocollo. L'effetto è mostrato per LR3 e una specifica modalità di stimolazione (giornaliera, ciclo breve). Non può essere trasferito automaticamente a "qualsiasi opzione di agopuntura".
• Nessun paragone con i farmaci. L'articolo non fa una "gara" diretta contro gli SSRI o, per esempio, la ketamina. Non può affermare che sia migliore/più veloce/più economica, a patto che sappiamo cosa funziona in linea di principio e che sia supportato da una convincente neurobiologia.
• Il meccanismo è probabilistico. Osserviamo la correlazione "ago → plasticità → miglioramento del comportamento" e un buon insieme di collegamenti intermedi. Ma in una clinica reale, dove le ragioni sono molteplici, l'effetto può essere variabile.

E cosa potrebbe significare questo per le persone?

Se futuri studi clinici confermeranno cambiamenti simili negli esseri umani, avremo un altro metodo, privo di farmaci, per accelerare la riorganizzazione delle reti cerebrali nella depressione, magari come coadiuvante alla psicoterapia e/o ai farmaci. Questa soluzione è interessante per diversi motivi:

• basso rischio sistemico di effetti collaterali dei farmaci;
• possibilità di utilizzo in pazienti che non possono/non sono idonei agli antidepressivi;
• potenziale di personalizzazione (è possibile cercare protocolli che “catturino” meglio i circuiti cerebrali desiderati).

Ma ripetiamolo: prima di questa fase c'è un lungo percorso di studi clinici pilota e poi randomizzati con neuroimaging e marcatori oggettivi.

Domande frequenti

Dove si trova esattamente il punto LR3? Sul dorso del piede, tra il primo e il secondo osso metatarsale, più vicino alla caviglia. Non cercare di "pungerti": questo fa parte del protocollo di ricerca.

Quante sessioni sono state effettuate sui topi? Ciclo breve (una settimana). Per gli esseri umani, i regimi saranno selezionati e validati separatamente.

Possiamo "sostituire le pillole con gli aghi"? Questa è la domanda sbagliata. Se l'effetto fosse confermato sugli esseri umani, sarebbe più logico utilizzare l'agopuntura in aggiunta ai metodi comprovati, per migliorare la plasticità e accelerare la risposta clinica.

Perché l'ippocampo? L'ippocampo ventrale nei roditori è un nodo chiave del "cervello emotivo". La sua plasticità è strettamente legata all'ansia, alla motivazione e alla risposta allo stress. Negli esseri umani, l'ippocampo è anche coinvolto nella regolazione dell'umore.

Cosa dovrebbero fare ora gli scienziati?

1. Ripetere l'esperimento in laboratori indipendenti e su altri modelli di stress.
2. Misurare la durata dell'effetto: quanto dura la "finestra di plastica", sono necessarie sedute di manutenzione.
3. Confronta con la farmacoterapia e la loro combinazione.
4. Trasferimento in clinica: piccoli studi pilota su persone affette da depressione con registrazione di neuromarcatori (fMRI/MEG, BDNF sierico, ecc.), poi studi randomizzati.

Riepilogo

Questo è un lavoro interessante che dimostra come una stimolazione periferica mirata possa innescare una cascata di effetti nel cervello – dai recettori AMPA e CaMKII al BDNF e alle nuove spine – e produrre un comportamento "antidepressivo" (nei topi, per ora). Siamo abituati a pensare che il cervello possa essere influenzato solo da una "pillola" o da una "parola". Sembra che ci sia una terza via: attraverso il corpo, con cambiamenti piuttosto misurabili nelle reti neurali. Ora è il momento delle prove cliniche.