Insufficienza placentare e sindrome da ritardo di crescita intrauterino

L'insufficienza placentare (IP) è una sindrome clinica causata da alterazioni morfofunzionali della placenta e da disturbi dei meccanismi compensatori e adattativi che garantiscono la normale crescita e lo sviluppo del feto, nonché l'adattamento dell'organismo femminile alla gravidanza. L'insufficienza placentare è il risultato di una complessa reazione del feto e della placenta a diverse condizioni patologiche dell'organismo materno e si manifesta in un complesso di disturbi delle funzioni di trasporto, trofiche, endocrine e metaboliche della placenta, alla base della patologia del feto e del neonato. Le sue manifestazioni cliniche sono la sindrome da ritardo di crescita fetale e/o l'ipossia fetale.

L'insufficienza placentare è un fenomeno fisiopatologico costituito da un complesso di disturbi delle funzioni trofiche, endocrine e metaboliche della placenta, che ne determinano l'incapacità di mantenere uno scambio adeguato e sufficiente tra madre e feto. La sindrome da insufficienza placentare ha una natura multifattoriale. È ormai accertato che questo fenomeno patologico accompagna quasi tutte le complicanze della gravidanza. L'aborto spontaneo abituale è complicato dall'insufficienza placentare, secondo i dati della letteratura, nel 47,6-77,3% dei casi. Allo stesso tempo, esiste un contesto sfavorevole per l'inizio della gravidanza, causato da insufficienza ormonale, inferiorità funzionale e strutturale dell'endometrio, endometrite cronica, malformazioni uterine, malattie autoimmuni e altri disturbi dell'apparato riproduttivo, che spesso portano non solo alla formazione di ritardo dello sviluppo fetale, ma anche a grave ipossia cronica.

Restrizione della crescita fetale (FGR), restrizione della crescita fetale intrauterina, piccolo per l'età gestazionale e basso peso alla nascita sono termini utilizzati per descrivere un feto che non ha raggiunto il suo potenziale di crescita a causa di fattori genetici o ambientali. Il limite generalmente accettato è <10° percentile per l'età gestazionale.

Epidemiologia

L'insufficienza placentare è osservata con la stessa frequenza nelle patologie ostetriche ed extragenitali nelle donne in gravidanza e rappresenta il 22,4-30,6%. Pertanto, in caso di minaccia di aborto spontaneo, l'insufficienza placentare viene diagnosticata in oltre l'85% delle donne, in caso di gestosi nel 30,3%, in caso di ipertensione arteriosa nel 45%, in caso di anemia e incompatibilità isosierologica del sangue di madre e feto fino al 32,2%, in caso di mioma uterino nel 46%, in caso di diabete mellito nel 55%, in caso di disturbi del metabolismo lipidico nel 24% delle donne in gravidanza. La mortalità perinatale in caso di insufficienza placentare raggiunge il 40%, la morbilità perinatale è del 738-802‰. Allo stesso tempo, la quota di danno ipossico-ischemico al sistema nervoso centrale è pari al 49,9%, ovvero 4,8 volte superiore rispetto a quella di una gravidanza non complicata; insufficienza respiratoria e sindrome da aspirazione si osservano nell'11% dei neonati e nel 15,2% dei casi sono necessarie misure di rianimazione. L'incidenza di IUGR varia nella popolazione dal 10 al 23% dei neonati a termine, rispettivamente nei paesi sviluppati e in via di sviluppo. La frequenza di IUGR aumenta con il diminuire dell'età gestazionale. La presenza di malformazioni congenite, ipossia intrauterina, disturbi cardiorespiratori transitori, aberrazioni cromosomiche, infezioni intrauterine e prematurità aumentano significativamente (fino al 60%) il rischio di perdite perinatali.

Pertanto, tra i neonati a termine con un peso compreso tra 1500 e 2500 g, la mortalità perinatale è 5-30 volte superiore, e tra i bambini con un peso inferiore a 1500 g, è 70-100 volte superiore rispetto ai neonati con peso gestazionale normale. L'insufficienza placentare è una potenziale causa di parto prematuro, preeclampsia, riduzione intrauterina (IUGR) e morte fetale, che può interessare il 10-15% delle gravidanze. [ 1 ], [ 2 ]

Il 70% dei feti e dei neonati il cui peso corporeo non supera il 10° percentile per l'età gestazionale sono piccoli a causa di fattori costituzionali (sesso femminile, appartenenza della madre a determinati gruppi etnici, parità delle nascite, caratteristiche di peso e altezza della madre), tuttavia, tra questi bambini, i tassi di mortalità perinatale non differiscono da quelli dei bambini con peso corporeo normale per l'età gestazionale.

La restrizione moderata e grave della crescita fetale è definita rispettivamente da un peso corporeo compreso tra 3 e 10 percentili e < 3 percentili.

Forme

Non esiste una classificazione generalmente accettata dell'insufficienza placentare a causa della sua eziologia multifattoriale. A seconda delle unità strutturali in cui si verificano i processi patologici, si distinguono tre forme di insufficienza placentare:

1. emodinamica, che si manifesta nei bacini uteroplacentare e feto-placentare;
2. membrana placentare, caratterizzata da una diminuzione della capacità della membrana placentare di trasportare metaboliti;
3. cellulare-parenchimatosa, associata a compromissione dell'attività cellulare del trofoblasto e della placenta.

Esiste anche l'insufficienza fetoplacentare primaria, che si verifica prima delle 16 settimane di gravidanza, e l'insufficienza fetoplacentare secondaria, che si sviluppa in una fase successiva.

• L'insufficienza placentare primaria si verifica durante l'impianto, l'embriogenesi precoce e la placentazione sotto l'influenza di vari fattori (genetici, endocrini, infettivi, ecc.) che influenzano i gameti dei genitori, lo zigote, la blastocisti, la placenta in via di sviluppo e l'apparato riproduttivo femminile nel suo complesso. Caratteristici sono i cambiamenti anatomici nella struttura, nella posizione e nell'attacco della placenta, nonché i difetti di vascolarizzazione e i disturbi della maturazione del corion. Inoltre, con questa forma di insufficienza fetoplacentare, malformazioni fetali, anomalie cromosomiche e infezioni intrauterine vengono rilevate più frequentemente rispetto alla popolazione generale.
• L'insufficienza fetoplacentare secondaria si sviluppa sotto l'influenza di fattori esogeni e si osserva nella seconda metà della gravidanza.

L'insufficienza fetoplacentare (primaria e secondaria) ha un decorso acuto o cronico.

• L'insufficienza placentare acuta si verifica a seguito di infarti placentari estesi e distacco prematuro di una placenta normalmente posizionata, con formazione di un ematoma retroplacentare, che può provocare la morte del feto.
• L'insufficienza placentare cronica si osserva in una donna incinta su tre nel gruppo ad alto rischio per patologia perinatale. Si sviluppa precocemente e persiste a lungo, a causa dell'interruzione dei meccanismi compensatori-adattativi in combinazione con disturbi circolatori, alterazioni involutivo-distrofiche e infiammazione/esacerbazione associate alla patologia della donna durante la gravidanza.

Attualmente, è più appropriato distinguere tra forme scompensate, subcompensate e compensate. Questa classificazione si basa sul grado di ritardo di crescita fetale, sulla presenza e gravità dei segni di ipossia fetale intrauterina cronica, sul grado di alterazioni emodinamiche nel sistema madre-placenta-feto, sulla gravità dei disturbi della funzione ormonale placentare e sull'efficacia del trattamento.

Il processo di crescita fetale è costituito da tre fasi successive.

• La prima fase, quella dell'iperplasia cellulare, occupa le prime 16 settimane di gravidanza.
• La seconda fase è la fase di iperplasia e ipertrofia simultanee, ovvero un aumento simultaneo del numero di cellule e un aumento delle loro dimensioni e occupa un periodo di tempo compreso tra 16 e 32 settimane.
• La terza fase è l'ipertrofia cellulare, che dura dalla 32a settimana fino al parto ed è caratterizzata da un rapido aumento delle dimensioni delle cellule. Valutando quantitativamente il tasso di crescita fetale, si è riscontrato un aumento del peso fetale in una gravidanza singola di 5 g/giorno a 14-15 settimane, di 10 g/giorno a 20 settimane e di 30-35 g/giorno a 32-34 settimane. Successivamente, il tasso di aumento di peso diminuisce.

La classificazione della sindrome da ritardo di crescita fetale è possibile solo eseguendo una fetometria ecografica estesa durante l'esame dinamico della gestante. In base alla forma, si distinguono le seguenti: simmetrica - con un ritardo uniforme in tutti gli indicatori fetometrici (20-30% di tutte le osservazioni); asimmetrica - con una riduzione predominante delle dimensioni dell'addome fetale (70-80%) e mista - con una riduzione di tutti gli indicatori fetometrici e una riduzione predominante delle dimensioni (circonferenza) dell'addome fetale (5-10%).

In base alla gravità nel periodo prenatale si distinguono:

• Grado I - i parametri fetometrici sono 1–2 settimane indietro rispetto a quelli previsti per l'età gestazionale;
• II grado - ritardo di 2-4 settimane;
• Grado III: ritardo superiore a 4 settimane.

Diagnostica Insufficienza placentare e sindrome da ritardo di crescita fetale

Per diagnosticare la restrizione di crescita fetale (FGR), è importante stimare accuratamente l'età gestazionale. Sebbene questo valore venga solitamente calcolato in base all'ultima mestruazione, se noto con certezza, l'affidabilità di questa stima è bassa perché il momento dell'ovulazione varia. Un'ecografia del primo trimestre può datare la gravidanza con maggiore precisione.

Sia nei paesi sviluppati che in via di sviluppo, e in tutti i gruppi razziali ed etnici, esiste una correlazione positiva tra l'aumento di peso totale materno e il peso fetale alla nascita. Un inadeguato aumento di peso precoce della gravidanza (inferiore a 4,3 kg) prima delle 24 settimane è un fattore predittivo indipendente di basso peso alla nascita.

Valutazione seriale dell'altezza del fondo del fondo

La misurazione seriale dell'altezza del fondo uterino è un metodo semplice per valutare la crescita fetale. Le misurazioni vengono effettuate dal fondo uterino alla sinfisi pubica utilizzando un metro a nastro non elastico con il lato centimetrato rivolto verso il basso.

Marcatori biochimici

Coyle e Brown nel 1963 hanno riportato livelli di estriolo urinario significativamente più bassi nelle gravidanze con neonati piccoli. Lo sviluppo dei dosaggi radioimmunologici ha facilitato il passaggio dall'estriolo urinario all'estriolo ematico. Sfortunatamente, la significativa variabilità diurna nei tassi di escrezione urinaria e le variazioni diurne nelle concentrazioni plasmatiche hanno reso difficile l'interpretazione. Il lattogeno placentare umano (hPL) è stato proposto per la prima volta alla fine degli anni '60 come marcatore della funzione placentare. Studi su gravidanze normali e anormali hanno portato al concetto di zona di pericolo fetale, in cui le concentrazioni plasmatiche di hPL inferiori a 4 μg/mL dopo 30 settimane di gestazione sono classificate come anormalmente basse e indicano una gravidanza ad alto rischio. Tuttavia, poiché un numero significativo di morti fetali potrebbe verificarsi in associazione a concentrazioni normali di hPL, questo test non è stato ampiamente utilizzato [2].

Biometria ecografica

Le misurazioni ecografiche del diametro biparietale, della circonferenza cranica, della circonferenza addominale e della lunghezza del femore vengono registrate e confrontate con il 50° percentile del parametro corrispondente nelle tabelle di popolazione preparate. Le misurazioni inferiori al 10° percentile sono altamente sospette di IGR, mentre le misurazioni inferiori al 3° percentile sono una prova inequivocabile di IGR. Anche un aumento della circonferenza addominale inferiore a 1 cm in 14 giorni indica IGR.

Indice ponderale

Il peso fetale stimato [3] è inferiore al 10° percentile. Sulla base dell'indice ponderale, vengono descritti due tipi di hPL:

FGR simmetrico. Questi neonati hanno un indice ponderale normale, in cui peso e lunghezza sono limitati nella crescita, e i neonati hanno una piccola circonferenza cranica. Si suggerisce una restrizione precoce della crescita.

FGR asimmetrico. Questi bambini hanno un basso indice ponderale, in cui il peso è limitato più della lunghezza. In questo caso, si osserva un esordio tardivo della restrizione della crescita.

Il liquido amniotico viene isolato dall'urina fetale e dalle vie respiratorie. Nell'IUGR, lo shunt del sangue dalla circolazione splancnica determina una riduzione del flusso ematico renale, una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare e, di conseguenza, una riduzione del volume del liquido. L'indice del liquido amniotico viene misurato sommando la profondità verticale delle sacche di liquido amniotico non cordonale in ciascuno dei quattro quadranti dell'utero. Una profondità totale di 5 cm o più è normale. Analogamente, una singola sacca verticale di liquido amniotico di dimensioni superiori a 2 cm è normale.

Un altro segno di IGR è la presenza di depositi di calcio placentari, che indicano l'invecchiamento della placenta. Il rilevamento di placenta di grado 3 prima delle 36 settimane è una prova confermativa di IGR [3].

Il ruolo del Doppler. Doppler delle arterie uterine

Le arterie uterine forniscono la maggior parte dell'apporto di sangue all'utero. Durante la gravidanza, il flusso ematico uterino aumenta di 10-12 volte a causa dell'invasione trofoblastica delle arterie spirali miometriali e deciduali e di un aumento del 50% del volume ematico materno. La forma d'onda Doppler dell'arteria uterina è unica e cambia con il progredire della gravidanza. All'inizio della gravidanza, la circolazione uterina è caratterizzata da elevata resistenza e basso flusso, producendo una forma d'onda con velocità telediastolica costante e flusso ematico anterogrado continuo per tutta la diastole. Con il proseguire dell'invasione trofoblastica e della modificazione delle arterie spirali, la perfusione placentare aumenta e la circolazione uteroplacentare diventa un sistema ad alto flusso e bassa resistenza, producendo una forma d'onda con elevato flusso telediastolico.

Quando la normale invasione trofoblastica e la modificazione delle arterie spirali vengono interrotte, la resistenza al flusso sanguigno nelle arterie uterine aumenta e la perfusione placentare diminuisce. Questi processi patologici sono caratteristiche chiave comuni allo sviluppo di preeclampsia e rigurgito intrauterino (IUGR).

Uno studio prospettico di Zimmermann et al. [ 3 ] ha valutato l'utilità dell'ecografia Doppler dell'arteria uterina eseguita tra la 21a e la 24a settimana nel predire il successivo sviluppo di preeclampsia e IUGR. Hanno identificato 175 donne ad alto rischio di sviluppare disturbi ipertensivi della gravidanza o IUGR e 172 gravidanze a basso rischio. La presenza di incisioni persistenti o di un aumento dell'IR nelle arterie uterine o di un aumento dell'IR nelle arterie uteroplacentari sono stati definiti come caratteristiche Doppler anomale. [ 4 ]

Sulla base dei dati attualmente disponibili, non vi sono prove sufficienti per raccomandare l'ecografia Doppler dell'arteria uterina come metodo di screening generale per tutte le gravidanze. Se eseguita in un gruppo ad alto rischio, può essere utile nell'identificare le gravidanze che potrebbero richiedere controlli più frequenti della pressione arteriosa.

L'arteria ombelicale (UA) è stata la prima arteria ad essere studiata con il Doppler. Entro circa 15 settimane di gestazione, il flusso diastolico può essere rilevato nell'UA. Con l'aumentare dell'età gestazionale, la velocità telediastolica aumenta a causa di una diminuzione delle resistenze placentari. Ciò si riflette in una diminuzione del rapporto S/D o PI. Poiché il letto vascolare corionico subisce un processo simil-aterosclerotico, ciò porta a ischemia e necrosi locali. L'arteria ombelicale mostra un'impedenza crescente, che inizialmente attenua il flusso anterogrado durante la diastole e infine lo inverte in seguito. Questi reperti sono stati associati a esiti perinatali avversi. Quando viene rilevato un flusso diastolico alterato, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di steroidi per la maturità polmonare e il parto pretermine.

L'arteria cerebrale media (MCA) è un altro vaso ben caratterizzato dall'ecografia Doppler, che ha dimostrato di essere anch'esso interessato da IUGR. L'MCA presenta tipicamente un flusso diastolico di bassa ampiezza che aumenta in presenza di ipossia fetale, come indicatore di vasodilatazione cerebrale. Questo rappresenta spesso una fase tardiva del processo ipossico e si verifica solitamente dopo alterazioni dell'arteria uterina.[ 5 ]

Dhand et al. [5] hanno confrontato gli indici Doppler MCA con gli indici Doppler dell'arteria ombelicale in uno studio prospettico su 121 donne, di cui 71 donne ad alto rischio con IUGR e 50 donne con feti sani. Il valore predittivo del PI Doppler per il rilevamento di esiti fetali anomali era del 94% nell'MCA rispetto all'83% per l'arteria ombelicale. La sensibilità era del 71% per l'MCA rispetto al 44% per l'arteria ombelicale. Pertanto, gli autori hanno concluso che gli indici Doppler MCA sono un migliore predittore dell'esito fetale nell'IUGR rispetto all'arteria ombelicale in termini di sensibilità e valore predittivo.

La sequenza di eventi anomali che preannuncia un esito perinatale avverso inizia con l'assenza di flusso telediastolico della valvola mitrale (VM). Reperti successivi includono una pulsatilità Doppler anomala dell'arteria cerebrale media (MCA) (con riduzione della pressione arteriosa) e un flusso anomalo del dotto venoso (flusso assente o invertito durante la contrazione atriale) e un flusso invertito nella FA. Queste alterazioni sono significativamente associate alla mortalità perinatale.

La gestione dei feti con valori Doppler anomali dipende dall'età gestazionale. Nei feti maturi, la continuazione della gravidanza è di scarso beneficio e il tempo necessario per lo scompenso è solitamente più breve in questi feti, pertanto si raccomanda il parto. L'induzione del travaglio può essere appropriata nei pazienti con un monitoraggio cardiaco fetale affidabile. Un attento monitoraggio è necessario nei feti immaturi.

Se non viene rilevato alcun flusso telediastolico nella FA, il profilo biofisico (BDP) e gli indici Doppler devono essere misurati due volte a settimana e si raccomanda il conteggio giornaliero dei calci fetali. In presenza di inversione del flusso della FA o cefalizzazione dell'arteria cerebrale media (MCA), è indicato il ricovero ospedaliero con ossigenoterapia continua, riposo a letto, BDP giornaliero ed esame Doppler giornaliero. È necessario somministrare steroidi per raggiungere la maturità polmonare fetale. [ 6 ]

Un pattern di DW pulsatile indica acidemia fetale ed è un'indicazione al parto. Un feto con flusso telediastolico invertito in FA e/o un pattern di DW pulsatile ha una riserva ridotta e probabilmente non sopravviverà al parto.

Il Power Doppler 3D è particolarmente sensibile nel rilevare il flusso a bassa velocità, che viene poi visualizzato per fornire immagini dettagliate di piccole strutture vascolari. La possibilità di visualizzare i villi del tronco terziario offre la possibilità di una diagnosi precoce di placente anomale, consentendo di identificare gravidanze ad alto rischio di preeclampsia o riduzione intrauterina (IUGR) o di valutare un sospetto distacco di placenta o accreta [6].

Risonanza magnetica placentare nel ritardo di crescita intrauterino

La risonanza magnetica fetale è ora riconosciuta come complemento all'ecografia nella diagnosi di anomalie fetali. Damodaran et al. [ 7 ] hanno studiato la risonanza magnetica placentare in feti singoli con restrizione di crescita. Gli autori hanno scoperto che i feti con restrizione di crescita presentavano un aumento significativo del volume della placenta interessata dalla patologia. La placenta diventava anche ispessita e globosa, con un aumento del rapporto spessore/volume placentare. Sebbene il volume placentare aumentasse con l'aumentare dell'età gestazionale, rimaneva ridotto nei feti con restrizione di crescita. Gli autori hanno concluso che l'imaging con risonanza magnetica placentare è indicativo della gravità della patologia sottostante nella restrizione di crescita fetale.

Leggi anche: Insufficienza Placentare - Diagnosi

Trattamento Insufficienza placentare e sindrome da ritardo di crescita fetale

Il riposo a letto in ospedale o a casa è ampiamente raccomandato. Ciò consente un attento monitoraggio. Tuttavia, i benefici del riposo a letto devono essere bilanciati con il rischio di trombosi. Gulmezoglu e Hofmeyr hanno valutato il ruolo del riposo a letto nella restrizione della crescita fetale. Gli autori hanno confrontato il riposo a letto con il trattamento ambulatoriale nelle donne con restrizione della crescita fetale. C'erano differenze nel peso fetale e nel peso alla nascita in entrambi i gruppi, ma la differenza non era statisticamente significativa. [ 8 ]

Integratori alimentari per la mamma

L'integrazione alimentare materna attraverso un apporto calorico equilibrato, piuttosto che specifici integratori proteici, ha effetti variabili sulla crescita fetale. L'effetto è limitato, sebbene sia stato dimostrato che il peso fetale aumenta di 100-300 g. Ramakrishnan et al. [ 9 ] hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sugli effetti dell'integrazione di acido docosaesaenoico durante la gravidanza sull'età gestazionale e sulle dimensioni del neonato.

Donatori di ossido nitrico

La L-arginina migliora il flusso sanguigno uteroplacentare superando l'ischemia placentare mediante l'aumento dell'ossido nitrico. Ciò si traduce in vasodilatazione uterina. Neri et al. [ 10 ] hanno valutato l'effetto dell'infusione di l-arginina (ARG), un substrato dell'ossido nitrico, sul flusso sanguigno uteroplacentare nel terzo trimestre. Tre gruppi di nove donne ciascuno sono stati infusi con 30 g di ARG in 30 minuti. Un gruppo è servito da controllo. I restanti due gruppi presentavano IUGR, uno con aumentata resistenza circolatoria uteroplacentare e uno senza aumentata resistenza. Gli autori non hanno riscontrato alterazioni emodinamiche nella circolazione uteroplacentare. Hanno riscontrato che i livelli sierici di nitriti/nitrati e di ormone della crescita erano significativamente aumentati dall'ARG. Gli autori hanno anche riportato una significativa diminuzione della resistenza nelle donne in cui l'IUGR era dovuto a una maggiore resistenza. Hanno concluso che l'infusione di ARG influisce sulla circolazione uteroplacentare nelle donne con IUGR a causa di una maggiore resistenza. Questo effetto è specifico e sembra essere mediato dal rilascio di ossido nitrico. Rytlewski et al. [ 11 ] hanno studiato l'effetto dell'ARG orale a basso dosaggio sul profilo biofisico, sulla circolazione fetoplacentare e sull'esito neonatale nella preeclampsia. Si è trattato di uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. La terapia orale con 3 g di ARG al giorno o placebo è stata somministrata in aggiunta alla terapia standard. I risultati hanno mostrato che il trattamento con l-arginina ha accelerato l'aumento di peso fetale e migliorato il profilo biofisico. A partire dalla terza settimana di terapia, i valori di pulsatilità dell'arteria ombelicale erano significativamente più bassi nel gruppo ARG. I neonati di questo gruppo hanno mostrato punteggi Apgar più elevati. Gli autori hanno concluso che il trattamento aggiuntivo con ARG orale sembra promettente per migliorare gli esiti fetali e neonatali e per prolungare le gravidanze complicate da preeclampsia.

Aspirina a basso dosaggio

L'uso di aspirina a basso dosaggio per la prevenzione e il trattamento della preeclampsia e della restrizione della crescita intrauterina è stato ampiamente studiato. Leitich et al. [ 12 ] hanno condotto una meta-analisi sull'aspirina a basso dosaggio per la prevenzione dell'IUGR. L'uso di aspirina ha mostrato una riduzione significativa dell'IUGR e una riduzione non significativa della mortalità perinatale. L'analisi dei sottogruppi ha mostrato che l'aspirina era efficace a dosi inferiori da 50 a 80 mg/die, ma l'effetto preventivo era maggiore a dosi più elevate da 100 a 150 mg/die e tra le donne che entravano nello studio prima di 17 settimane di gestazione. Gli autori hanno concluso che l'aspirina a basso dosaggio non dovrebbe essere prescritta di routine alle donne in gravidanza.

Le indicazioni per l'uso di aspirina a basso dosaggio possono includere ipertensione cronica preesistente, preeclampsia ricorrente e ipertensione prima delle 20 settimane e malattie autoimmuni associate come il lupus eritematoso sistemico, un test positivo per gli anticorpi anticardiolipina e la presenza di lupus anticoagulante. Lo studio multicentrico FLASP (FOGSI Low-Dose Aspirin Study) è stato condotto da FOGSI per valutare l'efficacia dell'aspirina a basso dosaggio per la prevenzione e il trattamento della preeclampsia e della riduzione intrauterina (IUGR). L'incidenza di IUGR e preeclampsia è stata significativamente ridotta nelle pazienti che hanno ricevuto aspirina a basso dosaggio a scopo profilattico prima delle 16 settimane di gestazione. Uno degli studi collaborativi più ampi è stato CLASP - Collaborative Trials of Low-Dose Aspirin in Pregnancy. Questo studio ha raccomandato l'uso di aspirina a basso dosaggio nelle donne particolarmente inclini allo sviluppo precoce di preeclampsia sufficientemente grave da richiedere un parto pretermine.

Eparina

L'eparina previene l'aborto inibendo l'attivazione del complemento nel trofoblasto, oltre al suo effetto anticoagulante. È possibile utilizzare eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare. La principale preoccupazione relativa alla terapia con eparina in gravidanza è l'osteoporosi, poiché il suo utilizzo in gravidanza è a lungo termine e anche la gravidanza e l'allattamento causano demineralizzazione ossea reversibile. Un adeguato apporto di calcio e vitamina D3 e un moderato esercizio fisico sono necessari per prevenire il collasso spinale. La densità ossea migliora dopo l'interruzione dell'eparina.

Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) presentano meno complicanze rispetto all'eparina tradizionale e sono più comunemente utilizzate in modo sicuro in gravidanza. L'LMWH inibisce il fattore Xa e ha un effetto antitrombotico, mentre l'eparina ha anche un effetto anticoagulante attraverso la sua azione sull'antitrombina III e sul fattore IIa. Pertanto, il sanguinamento è raro con lievi variazioni del PT e dell'APTT. Può essere somministrata una volta al giorno e riduce il rischio di trombocitopenia e osteoporosi. Sia l'eparina che l'LMWH non attraversano la placenta e non sono state segnalate complicanze fetali. Enoxaparina 40 mg/die per via sottocutanea o Dalteparina 5000 U/die vengono somministrate dal momento della conferma della gravidanza fino al parto.

Citrato di sildenafil

Il citrato di sildenafil, uno specifico inibitore della fosfodiesterasi, è sempre più utilizzato per il trattamento dell'ipertensione polmonare in gravidanza. Il sildenafil sta emergendo anche come potenziale candidato per il trattamento della restrizione della crescita intrauterina e del parto pretermine. Maharaj et al. [ 13 ] hanno studiato gli effetti e i meccanismi d'azione del citrato di sildenafil nelle arterie coriali umane ex vivo.

Una serie di studi farmacologici ha determinato l'effetto del citrato di sildenafil sugli anelli arteriosi della placca coriale pre-costrizione. I loro risultati hanno mostrato che l'mRNA e la proteina della fosfodiesterasi-5 sono stati rilevati nelle arterie della placca coriale umana. Il sildenafil ha indotto una vasodilatazione dose-dipendente. Gli autori hanno concluso che il citrato di sildenafil vasodilata il flusso sanguigno feto-placentare attraverso un meccanismo dipendente da cGMP che comporta una maggiore sensibilità al protossido di azoto. Von Dadelsen et al. [ 14 ] hanno studiato il ruolo della terapia con citrato di sildenafil nella grave restrizione della crescita intrauterina a esordio precoce. Alle donne è stato offerto citrato di sildenafil 25 mg tre volte al giorno fino al parto se la loro gravidanza era complicata da IUGR a esordio precoce (CA <5° percentile) e l'età gestazionale era <25 settimane o il peso fetale <600 g. Gli autori hanno scoperto che la crescita del sildenafil era associata a un aumento della crescita della CA (odds ratio 12,9). Sono necessari dati derivanti da studi clinici randomizzati per determinare se il sildenafil migliora gli esiti perinatali nei pazienti con IUGR a esordio precoce.

Monitoraggio della crescita - Ritardo della crescita fetale

Conteggio dei movimenti fetali

La riduzione dei movimenti fetali è motivo di preoccupazione e ansia. I movimenti fetali seguono un ritmo circadiano e sono espressione del benessere fetale [15]. La riduzione dei movimenti fetali è considerata un indicatore di condizioni intrauterine subottimali. Il feto risponde all'ipossia cronica conservando energia e la successiva riduzione dei movimenti fetali è un meccanismo adattativo per ridurre il consumo di ossigeno.

Monitoraggio della frequenza cardiaca fetale

Il monitoraggio della frequenza cardiaca fetale mostrerà un pattern di variazioni correlate al deterioramento fetale. Il pattern più comune è l'assenza di accelerazioni, una ridotta variabilità e decelerazioni spontanee. Queste variazioni dipendono dalla gravità della lesione fetale e dall'età gestazionale del feto. È raro riscontrare un pattern di accelerazione a meno di 32 settimane, anche se il feto non è a rischio.

Il monitoraggio della frequenza cardiaca è un indicatore sensibile dell'ipossia e dell'acidosi fetale, ma manca di specificità e presenta un numero significativo di risultati falsi positivi.

Profilo biofisico

Il profilo biofisico è una combinazione di monitoraggio ecografico del comportamento fetale (respirazione fetale, movimenti fetali, tono fetale e volume del liquido amniotico) e monitoraggio della frequenza cardiaca ed è un test sensibile per rilevare l'esaurimento delle riserve fetali.

Parto di un feto con ritardo di crescita

La strategia di gestione ottimale consiste nell'evitare il parto di un neonato prematuro che compensi adeguatamente la disfunzione placentare e nel raccomandare il parto non appena si rilevano i primi segni di acidemia. Le seguenti alterazioni suggeriscono l'insorgenza di acidemia fetale.

• Monitoraggio della frequenza cardiaca fetale: nessuna accelerazione, nessuna o minima variabilità
• Dopplerografia dell'arteria ombelicale: assenza di flusso sanguigno diastolico.
• Profilo biofisico 6
• Dotto venoso: flusso sanguigno diretto ridotto o assente durante la contrazione atriale.

Il feto a termine ha un'elevata capacità di tollerare lo stress ipossico del travaglio. Questa capacità è significativamente ridotta in caso di restrizione della crescita fetale a causa della grave deplezione delle riserve energetiche nel fegato e nei tessuti sottocutanei. In caso di ipossia, le riserve energetiche si esauriscono rapidamente e il feto deve passare al metabolismo anaerobico per produrre energia. Sfortunatamente, il metabolismo anaerobico produce grandi quantità di ioni idrogeno e si verifica acidosi metabolica. Pertanto, l'asfissia intrapartum è una delle principali cause di morbilità e mortalità perinatale in caso di restrizione della crescita fetale. Pertanto, quando l'ecografia Doppler ombelicale mostra un flusso diastolico assente o invertito, è indicato il taglio cesareo. Nelle pazienti con aumentata resistenza dell'arteria ombelicale, il parto vaginale può essere tentato sotto stretta osservazione, ma in molte di queste pazienti è previsto il taglio cesareo.

Durante il travaglio, la frequenza cardiaca fetale deve essere attentamente monitorata e le variazioni della frequenza cardiaca fetale che suggeriscono una disfunzione fetale devono essere seguite da un taglio cesareo. La seconda fase del travaglio richiede particolare attenzione. Nella maggior parte dei casi, è preferibile evitare di spingere durante la seconda fase e consentire al feto di scendere esclusivamente sotto l'influenza delle contrazioni uterine. Non è raccomandato prolungare la seconda fase oltre le 2 ore nelle donne nullipare e 1 ora nelle donne pluripare.[16]

Monitoraggio intranatale

Auscultazione della frequenza cardiaca fetale

Il monitoraggio intranatale è principalmente finalizzato a rilevare l'asfissia fetale al fine di prevenire la mortalità perinatale o futuri disturbi dello sviluppo neurologico. Bradicardia, tachicardia e polso irregolare sono segni di asfissia.

Monitoraggio fetale elettronico

Le contrazioni del travaglio riducono il flusso sanguigno utero-placentare e/o comprimono il cordone ombelicale a seconda della sua posizione e della quantità di liquido amniotico. La riduzione del flusso sanguigno può mettere in pericolo i feti che hanno già sperimentato ipossia. Segni di ridotta variabilità dei parametri basali, decelerazioni e assenza di accelerazioni suggeriscono ipossia fetale.

Ossimetria pulsata fetale

La pulsossimetria fetale sembra essere un nuovo strumento promettente per il monitoraggio fetale durante il parto. Non solo è accurata e rapida nella misurazione dell'ossigenazione fetale, ma consente anche una valutazione diretta (piuttosto che indiretta come nel monitoraggio della frequenza cardiaca) dell'ossigenazione fetale e della perfusione tissutale periferica. I pulsossimetri fetali misurano la frazione di luce che non viene assorbita dopo aver attraversato il letto vascolare pulsatile. I sensori vengono posizionati sulla superficie cutanea, come la testa o il viso del feto. Il posizionamento del sensore è semplice quando la cervice è dilatata di oltre 2 cm.[17]

PH del sangue del cuoio capelluto

Nel 1962, Saling introdusse il prelievo di sangue dal cuoio capelluto fetale durante il travaglio. Si tratta di un utile strumento per rilevare l'acidosi fetale quando è difficile interpretare tracciati CTG anomali. Con l'accumulo di CO2 dovuto al ridotto scambio gassoso placentare, il pH diminuisce a causa dell'acidosi respiratoria. L'aumento dell'ipossia porta a un metabolismo anaerobico con conseguente produzione di lattato e ioni idrogeno (H+). Un pH basso è stato utilizzato come uno dei migliori parametri disponibili per rilevare l'asfissia intrapartum. Sebbene questo metodo sia stato utilizzato efficacemente in molti centri all'estero, pochissimi lo hanno utilizzato in India.

Leggi anche: Insufficienza placentare - Trattamento

Prevenzione

• trattamento delle malattie extragenitali prima della gravidanza;
• correzione dei disturbi metabolici e della pressione sanguigna fin dalle prime fasi della gestazione;
• mantenere una dieta razionale e una routine quotidiana per la donna incinta;
• secondo le indicazioni, prescrivere agenti antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico alla dose di 100 mg/die, dipiridamolo a 75 mg/die e pentossifillina a 300 mg/die) e anticoagulanti (nadroparina calcica, dalteparina sodica);
• secondo le indicazioni, uso di emoderivato deproteinizzato dal sangue di vitelli da latte (Actovegin) 200 mg 3 volte al giorno per 21–30 giorni;
• l'uso di gestageni (didrogesterone, progesterone microionizzato) nelle donne in gravidanza con aborti abituali fin dalle prime fasi della gestazione;
• prescrizione di complessi multivitaminici.

Previsione

Una diagnosi tempestiva di insufficienza placentare e di rigurgito intrauterino (IUGR) e una gestione corretta e competente delle donne in gravidanza consentono di prolungare la gravidanza fino al parto di un feto vitale con un esito perinatale favorevole. La scelta del termine del parto deve basarsi su una serie di test diagnostici. In caso di parto prematuro, è necessario valutare la disponibilità di condizioni per la terapia intensiva e la rianimazione neonatale.

I bambini con basso peso alla nascita presentano un alto rischio di disturbi dello sviluppo fisico e neuropsichico e una maggiore morbilità somatica. I sintomi più comuni osservati nei neonati sono:

• disturbi dell'adattamento cardiopolmonare con asfissia perinatale, aspirazione di meconio o ipertensione polmonare persistente;
• in caso di combinazione di IUGR e prematurità: rischio elevato di morte neonatale, enterocolite necrotizzante, sindrome da distress respiratorio, emorragia intraventricolare;
• disturbi della termoregolazione dovuti ad aumentata perdita di calore (dovuta a una diminuzione dello strato di grasso sottocutaneo) o diminuita produzione di calore (deplezione delle catecolamine e ridotto apporto di nutrienti);
• ipoglicemia (nel 19,1% dei neonati);
• policitemia e ipercoagulazione (diagnosticate nel 9,5% dei casi di IUGR allo stadio I e nel 41,5% dei casi di stadio III);
• ridotta immunoreattività (la neutropenia viene rilevata nel 50% dei neonati con IUGR allo stadio III e le infezioni nosocomiali nel 55%).

Disturbi dello sviluppo fisico

I neonati con basso peso alla nascita presentano diverse varianti di sviluppo fisico, a seconda dell'eziologia e della gravità del ritardo di crescita intrauterino. In caso di IUGR moderato, si osservano elevati tassi di crescita durante i 6-12 mesi di vita, durante i quali i bambini raggiungono un normale rapporto peso-altezza. Tuttavia, secondo alcuni dati, i neonati raggiungono un peso corporeo normale entro 6 mesi dalla nascita, ma mantengono un deficit di crescita di 0,75 deviazioni standard durante i primi 47 mesi di vita rispetto ai bambini con peso alla nascita normale. In caso di IUGR grave, il ritardo di peso e altezza al di sotto del 10° percentile persiste non solo durante l'infanzia, ma anche nell'adolescenza. Pertanto, l'altezza media all'età di 17 anni con grave ritardo di crescita intrauterino è di 169 cm per i maschi e 159 cm per le femmine, contro i 175 cm e 163 cm rispettivamente per i bambini con peso alla nascita normale.

Disturbi dello sviluppo neuropsichico

Molti ricercatori notano una diminuzione del QI e significative difficoltà di apprendimento nei casi di IUGR grave (peso alla nascita inferiore al 3° percentile), soprattutto nelle gravidanze premature. Pertanto, fino all'età di 5 anni, i bambini presentano disfunzioni cerebrali minori, disturbi motori, paralisi cerebrale e scarse capacità cognitive 2,4 volte più spesso rispetto ai bambini con peso alla nascita normale; il 16% dei bambini di 9 anni necessita di recupero scolastico; il 32% degli adolescenti con IUGR grave presenta significativi problemi di apprendimento che impediscono loro di completare un intero ciclo di scuola secondaria. In uno studio condotto da LM McCowan (2002), il 44% dei neonati con IUGR causato da ipertensione in gravidanza presenta un basso indice di sviluppo mentale. Disturbi dello sviluppo psicomotorio si osservano più spesso nei neonati che non sono stati allattati al seno per almeno i primi 3 mesi di vita, che sono stati ricoverati in ospedale per lungo tempo e che hanno richiesto ventilazione artificiale.

Gli adulti nati con basso peso alla nascita presentano un rischio maggiore di cardiopatia coronarica, ipertensione arteriosa, ictus, diabete e ipercolesterolemia. Pertanto, tra gli uomini, la mortalità per malattie cardiovascolari era del 119‰ con un peso alla nascita di 2495 g contro il 74‰ con un peso alla nascita di 3856 g. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'alterazione della funzione trofica della placenta porta a un adattamento strutturale e funzionale che garantisce la sopravvivenza del neonato. Successivamente, lo stress adattativo sperimentato porta allo sviluppo delle patologie sopra menzionate.

Fonti

1. Karowicz-Bilinska A, Kedziora-Kornatowska K, Bartosz G. Indici di stress ossidativo in gravidanza con restrizione della crescita fetale. Informa Health Care. 2007;41:870–873.
2. France J. Previsione biochimica del bambino con basso peso alla nascita e crescita limitata. In: Tambyraja e Mongelli, a cura di. Il bambino con basso peso alla nascita. Ostetricia e ginecologia in prospettiva. Hyderabad: Orient Longman Private Limited; 2003.
3. Otiv S, Coyaji K. Restrizione della crescita fetale. In: Krishna U, Shah D, Salvi V, Sheriar N, Damania K, a cura di. Gravidanza a rischio. 5a edizione. Nuova Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd.; 2010.
4. Zimmermann P, Eirio V, Koskinen J, et al. Valutazione Doppler della circolazione uterina e uteroplacentare nel secondo trimestre in gravidanze ad alto rischio di preeclampsia e/o ritardo di crescita intrauterino: confronto tra diversi parametri Doppler. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;18:441–449. doi: 10.1046/j.0960-7692.2001.00572.x.
5. Dhand H, Kumar KH, Dave A. Gli indici Doppler dell'arteria cerebrale media sono un migliore predittore dell'esito fetale in caso di IUGR. J Obstet Gynecol India. 2011;61:166–171. doi:10.1007/s13224-011-0018-7.
6. O`Neill AM, Burd ID, Sabogal JC, et al. Ecografia Doppler in ostetricia: progressi attuali. In: Studd J, a cura di. Progress in ostetricia e ginecologia. 17a edizione. Nuova Delhi: Elsevier; 2007.
7. Damodaram M, Storia L, Eixarch E, et al. MRI placentare nella restrizione della crescita fetale. Placenta. 2010;31(6):491–498. doi: 10.1016/j.placenta.2010.03.001.
8. Gülmezoglu AM, Hofmeyr GJ. Riposo a letto in ospedale per sospetto ritardo di crescita fetale. Cochrane Database Syst Rev. 2000; 2:CD000034.9. Ramakrishnan U, Stein AD, Parra-Cabrera S, Wang M, Imhoff-Kunsch B, Juárez-Márquez S, Rivera J, Martorell R. Effetti dell'integrazione di acido docosaesaenoico durante la gravidanza sull'età gestazionale e sulle dimensioni alla nascita: studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in Messico. Food Nutr Bull. 2010;31(2 Suppl):S108–S116.
9. Neri I, Mazza V, Galassi MC, et al. Effetti della L-arginina sulla circolazione utero-placentare in feti in fase di crescita. Acta Obstet et Gynecol Scand. 1996; 75:208–212.
10. Rytlewski K, Olszanecki R, Lauterbach R, et al. Effetti della L-arginina orale sulle condizioni fetali e sull'esito neonatale nella preeclampsia: uno studio preliminare. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 99(2):146–152.
11. Leitich H, Egarter C, Husslein P, et al. Una meta-analisi dell'aspirina a basso dosaggio per la prevenzione del ritardo di crescita intrauterino. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104(4):450–459. doi: 10.1111/j.1471-0528.1997.tb11497.x.
12. Maharaj CH, O'Toole D, Lynch T, et al. Effetti e meccanismi d'azione del citrato di sildenafil nelle arterie coriali umane. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:34. doi:10.1186/1477-7827-7-34.
13. Dadelszen P, Dwinnell S, Magee LA, et al. Terapia con citrato di sildenafil per grave ritardo di crescita intrauterino a esordio precoce. BJOG. 2011;118(5):624–628. doi: 10.1111/j.1471-0528.2010.02879.x.
14. Jassawalla MJ. Movimenti fetali ridotti: interpretazione e azione. J Obstet Gynecol India. 2011;61(2):141–143. doi:10.1007/s13224-011-0028-5.
15. Daftary SN, Bhide AG. Restrizione della crescita fetale. In: Fernando A, Daftary SN, Bhide AG, a cura di. Guida pratica alla gravidanza e al parto ad alto rischio: una prospettiva sud-asiatica. Noida: Elsevier; 2008.
16. Yam J, Chua S, Arulkumaran S. Pulsossimetria fetale. In: Arulkumaran S, Jenkins HML, a cura di. Asfissia perinatale. Hyderabad: Orient Longman Limited; 2000.
17. Ostetricia: guida nazionale / a cura di GM Savelyeva, GT Sukhikh, VN Serov, VE Radzinsky. - 2a ed., rivista e aggiuntiva - Mosca: GEOTAR-Media, 2022.