Iperbilirubinemia

La condizione clinica causata da un aumento del livello ematico del pigmento biliare bilirubina è definita iperbilirubinemia, che solitamente è segno di una malattia o patologia sottostante.

Nell'ICD-10, l'iperbilirubinemia negli adulti è classificata come E80.7 - disturbo del metabolismo della bilirubina non specificato (nella sezione Disturbi metabolici); nei neonati - nella sezione Alcune condizioni che si manifestano nel periodo perinatale (codice P59.0 - ittero neonatale). L'iperbilirubinemia senza menzione di ittero è classificata come deviazione dalla norma rilevata durante un esame del sangue (codice R17.9).

Epidemiologia

Secondo alcuni studi clinici, la prevalenza dell'iperbilirubinemia sinonima dell'ittero è stimata in circa il 4-12% della popolazione generale.

Nel 46% dei casi è associata all'epatite virale, nel 30% dei casi alla malattia epatica alcolica, nel 2% dei casi all'anemia emolitica e nel 2% dei casi alla sindrome di Gilbert.

L'aumento dei livelli di bilirubina nel sangue causato dall'epatite virale si osserva solitamente nei pazienti giovani e, in caso di cirrosi epatica e cancro al fegato, negli anziani.

Nei primi giorni di vita, circa il 60-80% dei neonati sani nati a termine sviluppa un certo grado di iperbilirubinemia, mentre in due terzi dei casi è dovuto a ragioni fisiologiche.

E circa il 10% dei bambini allattati al seno soffre di ittero persistente (sindrome di Lucy-Driscoll) durante le prime settimane di vita.

Le cause iperbilirubinemia

Durante la naturale degradazione metabolica dei globuli rossi "scaduti" – emolisi fisiologica – viene distrutta anche l'emoglobina, un pigmento del sangue che trasporta l'ossigeno, costituito da proteine e eme (una componente non proteica contenente ferro). Durante la degradazione dell'eme, si forma dapprima il pigmento biliare biliverdina e poi, con l'aiuto degli enzimi dei macrofagi del sistema fagocitico mononucleare, si forma la bilirubina nel fegato. Questa entra nella bile e con essa nell'intestino; una parte insignificante entra nel sangue, dove il suo contenuto normalmente non supera 1-1,2 mg/dl (17 μmol/litro).

Ma in alcune patologie, questo indicatore può essere anormalmente alto. In altre parole, un livello elevato di bilirubina nel sangue non è una malattia, ma il segno di un processo patologico: una violazione del metabolismo della bilirubina.

Le sue cause sono solitamente divise in extraepatiche e intraepatiche. Le cause intraepatiche includono:

• epatite virale (A, B, C, D, E, HSV), alcolica, autoimmune, indotta da farmaci;
• colestasi intraepatica - ristagno biliare;
• malattia epatica alcolica;
• alterazioni distrofiche del fegato e sua disfunzione, in particolare nella steatosi epatica, nonché nella cirrosi epatica e nei tumori;
• sarcoidosi e amiloidosi epatica.

Gli esperti attribuiscono le seguenti cause extraepatiche dell'iperbilirubinemia:

• infiammazione dei dotti biliari, che porta alla loro stenosi;
• colelitiasi – malattia dei calcoli biliari;
• calcoli del coledoco (dotto biliare comune );
• stasi biliare extraepatica, che si verifica a causa di una cisti del dotto biliare comune o del pancreas, nonché a causa di una disfunzione degli sfinteri delle vie biliari;
• infiammazione acuta e cronica del pancreas – pancreatite;
• neoplasie maligne della cistifellea, dei dotti biliari o del pancreas;
• anemia emolitica (associata ad aumentata distruzione dei globuli rossi);
• anemia emolitica indotta da farmaci.

L'iperbilirubinemia in gravidanza, due terzi della quale si verifica nel terzo trimestre, può essere il risultato sia della presenza di calcoli nella cistifellea e di un lento deflusso della bile (colestasi intraepatica della gravidanza), sia dell'emolisi accelerata dei globuli rossi nella sindrome HELLP (una complicazione della preeclampsia ).

Leggi anche:

• Cause dell'aumento della bilirubina nel sangue
• Cause di ittero

Fattori di rischio

Il rischio di disturbi del metabolismo della bilirubina con aumento del suo livello nel flusso sanguigno sistemico aumenta con:

• processi infiammatori nel fegato di eziologia parassitaria (in caso di infezione da trematodi del gatto, echinococco, fasciola, leishmania, schistosomi, ecc.);
• abuso di alcol;
• tumori maligni della cistifellea o del fegato, nonché leucemia;
• anemia emolitica ereditaria, anemia emolitica autoimmune e anemia falciforme;
• violazione dell'equilibrio acido-base nell'organismo - acidosi metabolica;
• una diminuzione del livello di albumina sintetizzata dal fegato nel sangue – ipoalbuminemia;
• reazione emolitica trasfusionale;
• sepsi;
• sindrome da rigetto nel trapianto di fegato.

Nei bambini, tali fattori possono includere: epatite B congenita; fibrosi epatica congenita; sindrome o malattia di Caroli (ingrossamento congenito del lume dei dotti biliari intraepatici); malattie metaboliche; eritropoiesi inefficace e iperplasticità del midollo osseo (ad esempio, nella sindrome mielodisplastica).

Patogenesi

Lo sviluppo dell'iperbilirubinemia si basa su un disturbo nel metabolismo della bilirubina e la patogenesi di questa condizione clinica è causata dall'incapacità di trasformare correttamente il prodotto della degradazione dei globuli rossi, oppure da problemi nella sua eliminazione dall'organismo (a causa dell'ostruzione dei dotti biliari o del danneggiamento delle cellule epatiche), oppure ancora da una distruzione accelerata dei globuli rossi (aumento dell'emolisi).

La bilirubina totale nel sangue è rappresentata da bilirubina indiretta (libera, non legata o non coniugata) e diretta (legata o coniugata). A seconda di quale di queste sia anormalmente elevata nel sangue, si distinguono diverse tipologie di questa condizione clinica:

• iperbilirubinemia indiretta o iperbilirubinemia non coniugata (con un contenuto di bilirubina libera superiore all'85%);
• iperbilirubinemia diretta o iperbilirubinemia coniugata.

Cos'è la coniugazione della bilirubina? In media, un adulto produce 4 mg di bilirubina per chilogrammo di peso corporeo. Nelle cellule epatiche, sotto l'azione dell'enzima UDP-glucuronil transferasi (uridina difosfato glucuronosil transferasi o UDPGT), avviene il legame o coniugazione (dal latino conjugatio - connessione) della bilirubina libera o indiretta, insolubile nei fluidi fisiologici ma liposolubile, con l'acido glucuronico (β-D-glucuronico). Questo processo è noto come glucuronidazione o coniugazione glucuronica, e non riguarda solo la bilirubina: combinandosi con questo acido (che forma glucuronidi solubili), vengono eliminate dall'organismo sostanze nocive di origine esogena ed endogena, nonché metaboliti dei farmaci.

Pertanto, la bilirubina passa dallo stato libero a quello legato: la forma coniugata della bilirubina, la bilirubina diretta nel sangue (bilirubina diglucuronide), è solubile in acqua e meno tossica per l'organismo. Grazie alla proteina MRP2 (resistenza multipla ai farmaci), viene trasportata attraverso le membrane plasmatiche degli epatociti ed entra nei capillari biliari. Da qui, insieme alla bile, la bilirubina coniugata viene secreta nell'intestino tenue, dove una parte insignificante viene riassorbita e restituita al fegato, mentre la maggior parte viene filtrata dai reni ed escreta con le urine. Una parte della bilirubina non coniugata con la bile entra nell'intestino, dove, sotto l'azione degli enzimi del microbiota intestinale, viene trasformata in stercobilina (che viene escreta con le feci) e urobilina, che viene eliminata con le urine.

La patogenesi dell'iperbilirubinemia non coniugata nelle sindromi di Gilbert e Crigler-Najjar è associata proprio a una violazione della coniugazione della bilirubina dovuta a una carenza dell'enzima UDFGT.

In caso di epatite, infiammazione epatica di varia origine, stasi biliare intraepatica ed extraepatica, restringimento del dotto biliare comune o dei dotti biliari, si verificano problemi di rimozione della bilirubina coniugata, che portano a iperbilirubinemia coniugata (diretta). Inoltre, in queste patologie, viene attivato l'enzima lisosomiale beta-glucuronidasi, che porta alla deconiugazione dei glucuronidi della bilirubina e a un aumento del livello di bilirubina libera nel sangue.

Il meccanismo patofisiologico dell'aumento dei livelli di bilirubina nel sangue nelle sindromi di Dubin-Johnson e Rotor è spiegato anche da una diminuzione della capacità dell'organismo di espellere la bilirubina, e l'iperbilirubinemia intermittente o cronica nei pazienti con queste anomalie è coniugata. E tutte queste sindromi sono iperbilirubinemia ereditaria o congenita.

In tutte le sindromi con deficit geneticamente determinato dell'enzima epatico UDFGT e mutazioni nei geni delle proteine di trasporto, si sviluppa iperbilirubinemia cronica.

L'iperbilirubinemia non coniugata non emolitica in queste stesse sindromi è definita iperbilirubinemia funzionale o iperbilirubinemia benigna. Un aumento del livello di bilirubina nel sangue è accompagnato da un moderato aumento del livello di transaminasi e fosfatasi alcalina con ittero cronico o transitorio senza alterazioni strutturali del fegato e disfunzione, nonché senza stasi biliare e aumento della degradazione degli eritrociti.

L'iperbilirubinemia emolitica si riferisce all'iperbilirubinemia indiretta con aumento della formazione di bilirubina durante la degradazione accelerata o aumentata degli eritrociti (anche a causa di una sintesi insufficiente degli enzimi eritrocitari sopra menzionati: G6PD e piruvato chinasi). Come nei casi di anemia emolitica, il fegato semplicemente non riesce a far fronte alla coniugazione glucuronica e alla trasformazione di una grande quantità di bilirubina, e questo porta a un aumento del livello di bilirubina non coniugata.

Sintomi iperbilirubinemia

Un livello elevato di bilirubina nel sangue (superiore a 2 mg/dl o 34 μmol/litro) si manifesta con ittero, i cui primi segni sono ittero (ingiallimento) della pelle, delle mucose e del bianco degli occhi (dovuto al deposito di bilirubina non coniugata), nonché urine scure, feci scolorite e prurito cutaneo. Tutti i dettagli nella pubblicazione " Sintomi dell'ittero"

L'iperbilirubinemia non coniugata si manifesta come ittero sopraepatico (emolitico), mentre l'iperbilirubinemia coniugata è caratterizzata sia da ittero epatico (parenchimatoso) con funzionalità epatica compromessa, sia da ittero subepatico (meccanico) con presenza di grassi nelle feci (steatorrea), dolore addominale, nausea, vomito e perdita di peso.

I gradi di iperbilirubinemia sono determinati dal livello massimo di bilirubina totale nel siero sanguigno:

• nella prima fase, il livello di bilirubina totale è compreso tra 12 e 15 mg/dl;
• al secondo grado – 15-20 mg/dl;
• al terzo grado – 20-30 mg/dl;
• al quarto grado, il livello di bilirubina totale nel siero è ˃ 30 mg/dl.

È meglio valutare il quadro clinico dell'ittero con ingiallimento della sclera degli occhi quando il livello di bilirubina sierica è >2,5-3 mg/dl.

Complicazioni e conseguenze

Alcuni pazienti affetti da ittero non presentano conseguenze a lungo termine e guariscono completamente; in altri, l'iperbilirubinemia e la comparsa di ittero possono essere il primo segno di una condizione potenzialmente letale.

Il tipo di complicazione e la gravità delle conseguenze variano a seconda della causa sottostante all'aumento dei livelli di bilirubina nel sangue che ha causato l'ittero.

Le possibili complicazioni negli adulti includono: anemia, epatite cronica, squilibrio elettrolitico, sanguinamento, disfunzione epatica e insufficienza renale.

Tra le possibili complicazioni dell'iperbilirubinemia in gravidanza, gli esperti annoverano: parto prematuro; carenza di vitamina K con rischio di gravi emorragie durante il parto a causa della ridotta coagulazione del sangue; sofferenza fetale; ingresso di meconio nel liquido amniotico; problemi respiratori nel neonato.

Nei neonati, la complicazione più grave è la compromissione delle funzioni cerebrali. La bilirubina non coniugata è neurotossica e, quando il suo livello nel flusso sanguigno sistemico aumenta significativamente (˃ 20-25 mg/dl), penetra la barriera ematoencefalica nel cervello e si deposita nei nuclei basali e sottocorticali, causando danni al sistema nervoso centrale. Nei neonati, questa complicanza è chiamata ittero nucleare e la maggior parte dei sopravvissuti presenta paralisi cerebrale, oltre a problemi di udito e vista.

Diagnostica iperbilirubinemia

La diagnosi di iperbilirubinemia comprende l'anamnesi (inclusa la storia familiare) e l'esame obiettivo, nonché esami di laboratorio: esami del sangue (generali, livelli di emoglobina e albumina, bilirubina totale nel sangue); esami del sangue per i test di funzionalità epatica (determinazione dell'attività dei principali enzimi epatici), fosfatasi alcalina, UDP-glucuronil transferasi (UDP-glucuronil transferasi), antigeni del virus dell'epatite, alfa-1 antitripsina, test dell'antiglobulina di Coombs.

La diagnostica strumentale utilizzata è: radiografia del fegato e delle vie biliari, colescintigrafia, colecistografia ecografica, scintigrafia epatobiliare radioisotopica, ecografia (TC o RM) della cavità addominale.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale dell'iperbilirubinemia deve includere disturbi congeniti e acquisiti del metabolismo della bilirubina, le sue cause intraepatiche ed extraepatiche, l'emoglobinuria e altre emoglobinopatie, l'ittero indotto da farmaci, ecc.

Per ulteriori informazioni, vedere – Diagnosi di ittero

Trattamento iperbilirubinemia

Negli adulti, l'iperbilirubinemia di per sé non richiede trattamento e la sua manifestazione sotto forma di ittero viene trattata. Il trattamento dell'ittero dipende in larga misura dalla causa sottostante.

In caso di epatite virale si utilizzano farmaci antivirali e immunomodulatori (Pegintron, Ribavirina, ecc.), Ademetionina o Heptral; in caso di infiltrazione del fegato grasso -Hepa-Merz; in caso di invasione parassitaria del fegato - farmaci antielmintici ( Mebendazolo, ecc.); in caso di cirrosi biliare del fegato - Hepalex, Essentiale Forte N, Silimarina, ecc.

In caso di stasi biliare, la colestasi viene curata con la prescrizione di farmaci coleretici.

Il fenobarbitale può essere utilizzato per ridurre il livello di bilirubina indiretta nel sangue dei bambini (due volte al giorno per una settimana, 1,5-2,0 mg/kg). Oltre alla sua azione principale (anticonvulsivante, sedativa e ipnotica), questo farmaco può stimolare il sistema enzimatico microsomiale del fegato, indurre gli enzimi epatici e accelerare la coniugazione glucuronica della bilirubina.

Inoltre, per l'ittero neonatale di durata non superiore a cinque giorni (con una dose giornaliera totale di 10 mg/kg), è possibile utilizzare Zixorin, un agente epatoprotettivo che attiva la coniugazione glucuronica nel fegato. Tra i suoi effetti collaterali, si segnala la nausea.

Nei casi più gravi si somministrano immunoglobuline per via endovenosa, si procede con plasmaferesi e/o trasfusione di sangue sostitutivo.

La fototerapia dell'iperbilirubinemia è un trattamento fisioterapico dell'ittero neonatale che utilizza luce blu con una lunghezza d'onda di 450-470 nm. Quando la pelle viene irradiata, la bilirubina non coniugata presente nello strato sottocutaneo assorbe le onde luminose, provocandone la fotoossidazione con la formazione di un isomero idrosolubile, che entra nel flusso sanguigno ed è escreto nella bile e nelle urine.

In caso di anemia dovuta a emolisi dei globuli rossi, potrebbe essere necessaria una trasfusione di sangue. Potrebbe inoltre essere necessario un intervento chirurgico per rimuovere i calcoli nei dotti biliari, dilatarli, rimuovere una cisti del coledoco o del pancreas, nonché tumori che ostruiscono il deflusso della bile.

Dieta consigliata anche per la bilirubina alta

Prevenzione

È possibile prevenire l'iperbilirubinemia e l'ittero negli adulti? La vaccinazione può aiutare a prevenire l'epatite A e B. Per prevenire la formazione di calcoli biliari nella cistifellea, è necessario normalizzare i livelli di colesterolo nel sangue e perdere chili di troppo, evitare cibi grassi e fritti e fare più attività fisica. Se non si abusa di alcol, non ci sarà alcun rischio di epatite alcolica o malattia epatica alcolica.

Inoltre, i farmaci devono essere assunti solo dietro prescrizione medica e secondo le indicazioni del medico, per prevenire potenziali danni al fegato.

Rispettando le norme igieniche è più facile evitare le invasioni parassitarie che colpiscono il fegato.

Per prevenire l'iperbilirubinemia e l'ittero nei neonati con fattore Rh negativo, la madre viene sottoposta in determinati momenti all'isoimmunizzazione Rh con l'introduzione di immunoglobuline anti-Rhesus.

Previsione

La prognosi per i pazienti con iperbilirubinemia e ittero dipende dalla causa sottostante l'aumento dei livelli di bilirubina nel sangue: se la causa può essere eliminata, la prognosi è favorevole. Tuttavia, la gravità della condizione, lo sviluppo di complicanze e la presenza di altre patologie possono giocare un ruolo decisivo nel determinare la prognosi individuale.

La prognosi della sindrome da allattamento al seno (sindrome di Lucy-Driscoll) è favorevole, poiché l'ittero scompare da solo entro i 2,5-3 mesi di età del bambino.

Anche i neonati guariscono dall'ittero fisiologico neonatale, anche se circa il 10% dei neonati presenta livelli persistenti di bilirubina elevata, che può portare a gravi complicazioni.