Rivastigmina

La rivastigmina allevia i deficit della funzione cognitiva dovuti a una trasmissione colinergica alterata nella demenza dovuta al morbo di Alzheimer o al morbo di Parkinson.

Indicazioni rivastigmina

Trattamento sintomatico della demenza lieve o moderata dovuta al morbo di Alzheimer.

Trattamento sintomatico della demenza lieve o moderata nei pazienti con malattia di Parkinson idiopatica.

Modulo per il rilascio

• 1 capsula contiene 2,4 mg di idrotartrato di rivastigmina, equivalenti a 1,5 mg di rivastigmina, oppure 4,8 mg di idrotartrato di rivastigmina, equivalenti a 3 mg di rivastigmina;
• Eccipienti: cellulosa microcristallina, ipromellosa, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;
• Involucro della capsula: gelatina, sodio lauril solfato, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172) (capsule da 3 mg), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Proprietà fisico-chimiche di base:

• Capsule rigide da 1,5 mg: capsule di gelatina rigida con corpo opaco e cappuccio di colore giallo; contenuto della capsula: polvere di colore da quasi bianco a leggermente giallo;
• Capsule rigide da 3 mg: capsule rigide di gelatina con corpo opaco e cappuccio di colore arancione; contenuto della capsula: polvere di colore da quasi bianco a leggermente giallo.

Farmacodinamica

La rivastigmina è un inibitore dell'acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbammato; si ritiene che promuova la trasmissione colinergica rallentando la degradazione dell'acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici con funzione inalterata.

La rivastigmina interagisce con gli enzimi bersaglio formando un complesso covalente che li inattiva temporaneamente. Nei giovani maschi sani, una dose orale di 3 mg riduce l'attività dell'acetilcolinesterasi (AChE) nel liquido cerebrospinale (CSF) di circa il 40% durante le prime 1,5 ore. L'attività enzimatica ritorna ai valori basali circa 9 ore dopo il raggiungimento del massimo effetto inibitorio. Nei pazienti con malattia di Alzheimer, la soppressione dell'attività dell'AChE nel CSF da parte della rivastigmina è risultata dose-dipendente, fino alla dose massima studiata, pari a 6 mg due volte al giorno. La soppressione dell'attività della butirrilcolinesterasi nel CSF di 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina è risultata simile alla soppressione dell'attività dell'AChE.

Farmacocinetica

Assorbimento: la rivastigmina viene assorbita rapidamente e completamente. La concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta in circa 1 ora. Come conseguenza dell'interazione del farmaco con l'enzima bersaglio, si può prevedere una biodisponibilità circa 1,5 volte superiore rispetto all'aumento della dose. Biodisponibilità assoluta dopo somministrazione della dose.

3 mg - circa il 36% ± 13%. La somministrazione di rivastigmina con il cibo rallenta l'assorbimento (tmax) di 90 minuti, diminuisce la Cmax e aumenta l'AUC di circa il 30%.

Distribuzione: il legame della rivastigmina alle proteine è di circa il 40%. Attraversa facilmente la barriera ematoencefalica; il volume apparente di distribuzione è di 1,8 - 2,7 L/kg.

Metabolismo - La rivastigmina viene convertita rapidamente e ampiamente (emivita plasmatica di circa 1 ora), principalmente per idrolisi, in un prodotto decarbamilato mediato dalla colinesterasi. In vitro, questo metabolita inibisce leggermente l'acetilcolinesterasi (< 10%).

Sulla base di studi in vitro, non si prevedono interazioni farmacocinetiche con farmaci metabolizzati dai seguenti isoenzimi del citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6. Sulla base di dati provenienti da esperimenti in vitro e studi su animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono minimamente coinvolti nel metabolismo della rivastigmina. La clearance totale della rivastigmina dal plasma dopo somministrazione endovenosa di una dose di 0,2 mg è stata di circa 130 L/ora e si è ridotta a 70 L/ora dopo una dose di 2,7 mg per via endovenosa.

Eliminazione: la rivastigmina non si ritrova immodificata nelle urine; la principale via di escrezione è l'escrezione renale sotto forma di metaboliti. Dopo somministrazione di rivastigmina L4C, l'escrezione renale è stata rapida e pressoché completa (> 90%) entro 24 ore.

Meno dell'1% della dose somministrata viene escreto nelle feci. Non è stato rilevato alcun accumulo di rivastigmina o del suo metabolita decarbamilato nei pazienti con malattia di Alzheimer.

L'analisi farmacocinetica ha dimostrato che la somministrazione di nicotina ha aumentato la clearance orale della rivastigmina del 23% nei pazienti con malattia di Alzheimer dopo la somministrazione di rivastigmina in capsule a dosi fino a 12 mg/die.

Anziani - Mentre la biodisponibilità della rivastigmina negli anziani è maggiore rispetto ai giovani volontari sani, studi condotti su pazienti affetti da morbo di Alzheimer di età compresa tra 50 e 92 anni non hanno evidenziato variazioni della biodisponibilità con l'età.

Pazienti con disfunzione epatica. Nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, la Cmax della rivastigmina è risultata circa il 60% più elevata e l'AUC più del doppio rispetto ai soggetti sani.

Pazienti con funzionalità renale compromessa: nei pazienti con compromissione renale moderata, la Cmax e l'AUC della rivastigmina sono risultate più del doppio rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, non sono state riscontrate variazioni della Cmax e dell'AUC della rivastigmina nei pazienti con compromissione renale grave.

Dosaggio e somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer o della demenza dovuta al morbo di Parkinson. La diagnosi deve essere effettuata in conformità con le linee guida attuali. La terapia con rivastigmina deve essere iniziata solo quando sono disponibili persone che si prendono cura del paziente per monitorare regolarmente l'assunzione di farmaci.

La rivastigmina si assume due volte al giorno, mattina e sera, insieme ai pasti. Le capsule devono essere deglutite intere.

La dose iniziale è di 1,5 mg 2 volte al giorno.

Titolazione della dose: la dose iniziale è di 1,5 mg due volte al giorno. Se ben tollerata, dopo almeno due settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 3 mg due volte al giorno. Un successivo aumento a 4,5 mg e poi a 6 mg due volte al giorno deve essere basato sulla buona tollerabilità della dose attuale ed è consentito non prima di due settimane di trattamento con questa dose.

Se si verificano reazioni avverse (ad esempio nausea, vomito, dolore addominale o diminuzione dell'appetito), perdita di peso o peggioramento dei sintomi extrapiramidali (ad esempio tremore) in pazienti con demenza dovuta al morbo di Parkinson, è possibile provare a saltare una o più dosi. Se le reazioni avverse non scompaiono, la dose giornaliera deve essere temporaneamente ridotta alla dose precedente ben tollerata o il trattamento deve essere sospeso.

Dose di mantenimento: la dose efficace è di 3-6 mg 2 volte al giorno.

Per ottenere il massimo effetto terapeutico, i pazienti devono utilizzare la dose massima ben tollerata. La dose massima raccomandata è di 6 mg 2 volte al giorno.

Il trattamento di mantenimento può essere continuato finché ne trae beneficio il paziente. Di conseguenza, il beneficio clinico della rivastigmina deve essere rivalutato regolarmente, soprattutto nei pazienti che assumono una dose inferiore a 3 mg due volte al giorno. Se la gravità dei sintomi della demenza non si riduce dopo 3 mesi di trattamento, il trattamento deve essere interrotto. Inoltre, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento se non si osservano più segni di effetto terapeutico.

Non è possibile prevedere la risposta individuale alla rivastigmina. Tuttavia, il miglior effetto del trattamento è stato osservato nei pazienti con morbo di Parkinson con demenza di grado moderatamente grave e nei pazienti con morbo di Parkinson con allucinazioni visive.

Non sono stati condotti studi clinici della durata superiore a 6 mesi per studiare l'effetto terapeutico.

Ripresa della terapia.

Se il trattamento è stato interrotto per più di tre giorni, si deve riprendere con una dose di 1,5 mg due volte al giorno. La dose deve poi essere titolata come descritto sopra.

Disfunzione renale ed epatica.

A causa dell'effetto potenziato del farmaco in caso di insufficienza renale ed epatica lieve o moderata, si raccomanda di aggiustare accuratamente la dose mediante titolazione in base alla tolleranza individuale. Le capsule di Rivastigmina Orion possono essere utilizzate in pazienti con grave compromissione epatica, purché venga effettuato un attento monitoraggio.

Bambini: l'uso della rivastigmina non è indicato nei bambini.

Utilizzare rivastigmina durante la gravidanza

Negli animali, la rivastigmina e/o i suoi metaboliti penetrano attraverso la placenta. Non sono disponibili dati clinici sull'uso della rivastigmina durante la gravidanza. Durante studi peri- e postnatali condotti su animali, è stato riscontrato un prolungamento della gravidanza. La rivastigmina non deve essere utilizzata nelle donne in gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Periodo di allattamento: è stato riscontrato che la rivastigmina viene escreta nel latte materno negli animali. Non è noto se la rivastigmina venga escreta nel latte materno. Pertanto, le donne che assumono rivastigmina non devono allattare.

Fertilità: studi sugli animali non hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità e sullo sviluppo di embrioni e feti. L'effetto della rivastigmina sulla fertilità umana non è noto.

Controindicazioni

Questo farmaco è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità alla rivastigmina, ad altri derivati del carbammato o ad uno qualsiasi degli eccipienti presenti nella formulazione.

Dermatite allergica da contatto nell'anamnesi, manifestatasi in seguito all'applicazione del farmaco contenente rivastigmina sotto forma di cerotto.

Effetti collaterali rivastigmina

Le reazioni avverse più comuni includono disturbi gastrointestinali, tra cui nausea (38%) e vomito (23%), soprattutto durante la titolazione della dose. Studi clinici hanno dimostrato che le donne sono più suscettibili alle reazioni avverse gastrointestinali e alla perdita di peso rispetto agli uomini.

L'incidenza delle reazioni avverse è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza sconosciuta (non può essere determinata dai dati disponibili).

Nei pazienti affetti da demenza dovuta al morbo di Alzheimer, sono state osservate reazioni avverse durante il trattamento con rivastigmina:

Infezioni e infezioni.

Molto rari: infezioni del tratto urinario.

Disturbi mentali.

Frequenti: agitazione, confusione, incubi, ansia.

Non frequenti: insonnia, depressione.

Molto rari: allucinazioni.

Frequenza sconosciuta: aggressività, irrequietezza.

Lato sistema nervoso.

Molto spesso: vertigini.

Frequenti: mal di testa, sonnolenza, tremore.

Non frequente: sincope.

Raramente: convulsioni.

Molto rari: sintomi extrapiramidali (incluso peggioramento del morbo di Parkinson).

Sistema cardiovascolare.

Raramente: angina pectoris.

Molto rari: aritmie (incluse bradicardia, blocco del nodo atrio-ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardia), ipertensione arteriosa.

Frequenza sconosciuta: sindrome da debolezza del nodo del seno.

Tratto gastrointestinale.

Molto spesso: nausea, vomito, diarrea.

Frequenti: dolori addominali e dispepsia.

Raramente: ulcere gastriche e duodenali.

Estremamente rari: emorragia del tratto gastrointestinale, pancreatite.

Frequenza sconosciuta: alcuni casi di vomito grave sono stati associati a rottura esofagea.

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Molto comune: anoressia.

Frequente: diminuzione dell'appetito.

Frequenza sconosciuta: disidratazione.

Sistema epatobiliare.

Non frequente: aumento dei parametri epatici.

Frequenza sconosciuta: epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Frequente: aumento della sudorazione.

Raramente: eruzioni cutanee.

Frequenza non nota: prurito, dermatite allergica (disseminata).

Disturbi generali.

Frequenti: aumento della stanchezza, astenia, malessere.

Raro: caduta accidentale.

Risultati della ricerca.

Frequente: diminuzione del peso corporeo.

Nei pazienti con demenza dovuta al morbo di Parkinson, sono state osservate reazioni avverse durante il trattamento con rivastigmina:

Disturbi mentali.

Frequenti: insonnia, ansia, irrequietezza, allucinazioni, depressione.

Frequenza sconosciuta: aggressività.

Lato sistema nervoso.

Molto comune: tremore.

Frequenti: capogiri, sonnolenza, mal di testa, peggioramento del morbo di Parkinson, bradicinesia, discinesia, ipocinesia, fenomeno della ruota dentata.

Non frequente: distonia.

Sistema cardiovascolare.

Frequenti: bradicardia, ipertensione arteriosa.

Non frequenti: fibrillazione atriale, blocco del nodo atrioventricolare, ipotensione arteriosa.

Frequenza sconosciuta: sindrome da debolezza del nodo del seno.

Tratto gastrointestinale.

Molto spesso: nausea, vomito.

Frequenti: diarrea, diminuzione dell'appetito, dolori addominali e dispepsia, aumento della secrezione salivare.

Sistema epatobiliare.

Frequenza sconosciuta: epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Frequente: aumento della sudorazione.

Frequenza non nota: dermatite allergica (disseminata).

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

Frequente: rigidità muscolare.

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Frequenti: anoressia, disidratazione.

Disturbi generali.

Molto spesso: una caduta accidentale.

Frequenti: aumento della stanchezza, astenia, disturbi dell'andatura, andatura parkinsoniana.

Overdose

Sintomi: la maggior parte dei casi di sovradosaggio non ha presentato alcun segno o sintomo clinico e quasi tutti i pazienti hanno continuato il trattamento con rivastigmina entro 24 ore.

In caso di avvelenamento moderato è stata segnalata tossicità colinergica con sintomi muscarinici quali miosi, vampate di calore, disturbi digestivi tra cui dolore addominale, nausea, vomito e diarrea, bradicardia, broncospasmo e aumento delle secrezioni bronchiali, iperidrosi, minzione e/o defecazione involontarie, lacrimazione, ipotensione e ipersecrezione salivare.

Nei casi più gravi possono manifestarsi gli effetti della nicotina, quali debolezza muscolare, fascicolazioni, convulsioni e arresto respiratorio, con possibile esito fatale.

Inoltre, nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di capogiro, tremore, mal di testa, sonnolenza, confusione, ipertensione arteriosa, allucinazioni e malessere.

Trattamento: poiché l'emivita plasmatica della rivastigmina è di circa 1 ora e la durata dell'inibizione dell'acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si sconsiglia di assumere la dose successiva di rivastigmina entro 24 ore. In caso di sovradosaggio con nausea e vomito gravi, si deve prendere in considerazione l'uso di antiemetici. In caso di altri eventi avversi, si deve ricorrere alla terapia sintomatica.

In caso di grave sovradosaggio, è possibile somministrare atropina. La dose iniziale raccomandata di solfato di atropina è di 0,03 mg/kg, con successivi aumenti in base ai segni clinici. L'uso di scopolamina come antidoto non è raccomandato.

Interazioni con altri farmaci

Essendo un inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti come la succinilcolina durante l'anestesia. Si consiglia cautela nella scelta degli anestetici. Se necessario, si può valutare un aggiustamento della dose o l'interruzione temporanea del trattamento.

A causa dei suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non deve essere usata con altri colinomimetici; può anche interagire con farmaci anticolinergici come ossibutinina e tolterodina.

Sono stati segnalati effetti additivi che portano a bradicardia (che può portare a sincope) con l'uso combinato di vari beta-bloccanti (incluso l'atenololo) e rivastigmina. Il rischio maggiore è associato ai beta-bloccanti cardiovascolari, ma sono stati segnalati anche casi di pazienti che hanno assunto altri beta-bloccanti. Pertanto, si deve prestare cautela nell'associare rivastigmina con beta-bloccanti, così come con altri farmaci che causano bradicardia (ad esempio, agenti antiaritmici di classe III, calcio-antagonisti, glicosidi digitalici, pilocarpina).

Poiché la bradicardia è un fattore di rischio per lo sviluppo di tachicardia ventricolare parossistica (torsione di punta), associare la rivastigmina a farmaci che possono causare tachicardia ventricolare parossistica (torsione di punta), come i farmaci antipsicotici, ad esempio Alcune fenotiazine (clorpromazina, levomepromazina), benzammide (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, aloperidolo, droperidolo, cisapride, citalopram, difenamile, eritromicina EV, alofantrina, misolastina, metadone, pentamidina e moxifloxacina devono essere usati con cautela e, se necessario, deve essere eseguito un monitoraggio clinico (ECG).

Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche tra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluxetina durante studi su volontari sani. La rivastigmina non influenza l'aumento del tempo di protrombina sotto l'effetto del warfarin. Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina non sono stati rilevati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca.

Le interazioni metaboliche sembrano improbabili, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo di altri farmaci mediato dalla butirrilcolinesterasi.

Condizioni di archiviazione

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, fuori dalla portata dei bambini.

Istruzioni speciali

La frequenza e la gravità delle reazioni avverse solitamente aumentano con l'aumentare della dose. Se il trattamento viene interrotto per più di qualche giorno, è necessario riprenderlo alla dose di 1,5 mg due volte al giorno per ridurre la probabilità di reazioni avverse (ad esempio vomito).

Durante l'uso post-registrativo del farmaco, sono stati raccolti dati sullo sviluppo di dermatite allergica (disseminata) in alcuni pazienti trattati con rivastigmina, indipendentemente dalla via di somministrazione (orale, transdermica). In questi casi, l'uso del farmaco deve essere interrotto.

I pazienti e coloro che li assistono devono essere informati in modo appropriato della possibilità che si sviluppino reazioni rilevanti.

Titolazione della dose: reazioni avverse (ad esempio ipertensione arteriosa e allucinazioni in pazienti con demenza dovuta al morbo di Alzheimer e peggioramento dei sintomi extrapiramidali, in particolare tremore, in pazienti con demenza dovuta al morbo di Parkinson) sono state osservate subito dopo l'aumento della dose. Tali reazioni possono ridursi dopo la riduzione della dose. In altri casi, il farmaco è stato interrotto.

Disturbi gastrointestinali, come nausea e vomito, sono stati osservati soprattutto all'inizio del trattamento e con l'aumento della dose. Le reazioni avverse sono più frequenti nelle donne.

Nei pazienti che sviluppano segni di disidratazione, a seguito di diarrea o vomito prolungati, si raccomanda la somministrazione di liquidi per via endovenosa e la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con rivastigmina, a causa del possibile rischio di gravi complicazioni.

Nella malattia di Alzheimer, l'uso di inibitori della colinesterasi, inclusa la rivastigmina, può determinare una riduzione del peso corporeo. Il peso del paziente deve essere monitorato durante la terapia.

In caso di vomito grave associato al trattamento con rivastigmina, si raccomanda un appropriato aggiustamento della dose. Alcuni casi di vomito grave sono stati associati a rottura esofagea. In particolare, tali fenomeni sono stati osservati dopo un aumento della dose o l'assunzione di dosi elevate di rivastigmina.

La rivastigmina può indurre bradicardia, che rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di torsioni di punta parossistiche ventricolari, principalmente nei pazienti con fattori di rischio. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con un rischio aumentato di sviluppare torsioni di punta parossistiche ventricolari (torsades de pointes), ad esempio pazienti con insufficienza cardiaca scompensata, pazienti che hanno recentemente subito un infarto del miocardio, pazienti con bradiaritmia, tendenza all'ipokaliemia o all'ipomagnesemia o in uso concomitante con farmaci che inducono l'intervallo QT e/o con tachicardia ventricolare parossistica (torsades de pointes).

Come con altri colinomimetici, si deve usare cautela nel prescrivere rivastigmina a pazienti con sindrome da debolezza del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco del nodo del seno, blocco del nodo atrio-ventricolare).

Come altre sostanze colinergiche, la rivastigmina può aumentare la secrezione di succo gastrico. Si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o predisposizione a queste condizioni.

Gli inibitori della colinesterasi devono essere somministrati con cautela nei pazienti con anamnesi di asma o broncopneumopatia ostruttiva.

I colinomimetici possono indurre o aggravare l'ostruzione delle vie urinarie e le convulsioni. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti predisposti a queste patologie.

Non è stata studiata la possibilità di utilizzare la rivastigmina nei pazienti affetti da demenza grave dovuta al morbo di Alzheimer o al morbo di Parkinson, altri tipi di demenza o altri tipi di compromissione della memoria (ad esempio declino della funzione cognitiva correlato all'età).

Come altri colinomimetici, la rivastigmina può aggravare o indurre sintomi extrapiramidali. Nei pazienti con demenza dovuta al morbo di Parkinson si sono verificati casi di peggioramento (inclusi bradicinesia, discinesia, disturbi dell'andatura) e aumento della frequenza del tremore. In alcuni casi, la terapia con rivastigmina ha dovuto essere interrotta a causa di questi fenomeni (in particolare, il tasso di sospensione del farmaco a causa del tremore è stato dell'1,7% nel gruppo rivastigmina e dello 0% nel gruppo placebo). Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi eventi.

Pazienti con funzionalità epatica e renale compromessa

Uno sviluppo più frequente di reazioni avverse può essere osservato in pazienti con disfunzione epatica e renale clinicamente significativa. Si raccomanda di titolare attentamente la dose di rivastigmina in base alla tollerabilità individuale in questa categoria di pazienti. L'uso di rivastigmina in pazienti con grave disfunzione epatica non è stato studiato.

Pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg

I pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg sono più inclini allo sviluppo di reazioni avverse, pertanto in tali pazienti esiste un'alta probabilità di interruzione del trattamento con il farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione durante la guida di mezzi di trasporto a motore o di altri meccanismi.

La malattia di Alzheimer può portare a un graduale deterioramento della capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Inoltre, la rivastigmina può causare capogiri e sonnolenza, soprattutto all'inizio del trattamento e con l'aumento della dose. Di conseguenza, la rivastigmina ha un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare meccanismi. Pertanto, la capacità dei pazienti con demenza trattati con rivastigmina di guidare veicoli o di usare meccanismi complessi deve essere valutata periodicamente dal medico curante.

Data di scadenza

5 anni.