Sferocitosi ereditaria (malattia di Minkowski-Schoffar)

La sferocitosi ereditaria (malattia di Minkowski-Chauffard) è un'anemia emolitica dovuta a disturbi strutturali o funzionali delle proteine di membrana, che si manifesta con emolisi intracellulare.

Il terapeuta tedesco O. Minkowski (1900) fu il primo a descrivere l'anemia emolitica familiare; MA Chauffard (1907), un terapeuta francese, scoprì una diminuzione della resistenza degli eritrociti e il correlato aumento dell'emolisi nei pazienti.

La malattia è diffusa, con un'incidenza di 1:5.000 nella popolazione. Si trasmette con modalità autosomica dominante; circa il 25% dei casi è sporadico, causato dalla comparsa di una nuova mutazione.

È più comune tra gli abitanti del Nord Europa, dove la prevalenza della malattia è di 1 su 5000 abitanti.

L'ereditarietà autosomica dominante si verifica in circa il 75% dei casi. La gravità dell'anemia e il grado di sferocitosi possono variare tra i membri della famiglia. Nel 25% dei casi, non vi è anamnesi familiare. In alcuni pazienti, le alterazioni dei parametri di laboratorio sono minime, il che suggerisce una trasmissione autosomica recessiva, mentre in altri casi sono il risultato di mutazioni spontanee.

Come si sviluppa la malattia di Minkowski-Chauffard?

Associata a un difetto ereditario della membrana eritrocitaria sotto forma di carenza di alcune proteine strutturali (spectrine, anchirine, actine). Queste proteine servono a mantenere la forma biconcava degli eritrociti e allo stesso tempo ne consentono la deformazione durante il passaggio attraverso capillari stretti. Esiste una carenza parziale isolata di spectrina, una carenza combinata di spectrina e anchirina (30-60% dei casi), una carenza parziale della proteina banda 3 (15-40% dei casi), una carenza della proteina 4.2 e di altre proteine meno significative. La carenza di queste proteine porta alla destabilizzazione della struttura lipidica della membrana eritrocitaria e all'alterazione del funzionamento della pompa sodio-potassio della membrana. La permeabilità dell'eritrocita agli ioni sodio aumenta. Entrando nella cellula, il sodio trascina con sé acqua. Rigonfiandosi, l'eritrocita assume una forma sferica, la più energeticamente vantaggiosa. In questo caso, diminuisce di diametro, ma il suo spessore aumenta. Tale eritrocita, a causa della struttura alterata della membrana, non è in grado di trasformarsi quando passa attraverso i piccoli spazi intersinusoidali della milza, dove la concentrazione di glucosio e colesterolo si riduce, il che contribuisce a un rigonfiamento ancora maggiore dell'eritrocita. Questo passaggio è accompagnato dal distacco delle strutture lipidiche. L'eritrocita diventa sempre più difettoso e piccolo. Tale eritrocita viene percepito dai macrofagi della milza come estraneo, catturato e distrutto. Pertanto, si verifica emolisi intracellulare. La durata di vita degli eritrociti si riduce drasticamente (a 12-14 giorni) a causa della loro grave usura, poiché è richiesta più energia per rimuovere gli ioni sodio dalla cellula, che entrano nella cellula in eccesso. L'eritrocitosi compensatoria nel midollo osseo aumenta. A seguito dell'emolisi, la quantità di bilirubina indiretta nel sangue aumenta, ma non si verifica un aumento netto, poiché il fegato aumenta significativamente la sua attività funzionale: aumenta la formazione di bilirubina diretta, con conseguente aumento della sua concentrazione nella bile e del contenuto nei dotti biliari. In questo caso, si formano spesso calcoli di bilirubina nella cistifellea e nei dotti biliari, con conseguente sviluppo di colelitiasi. Di conseguenza, può comparire ittero meccanico: la quantità di stercobilinogeno e il contenuto di urobilina aumentano. Dopo i 10 anni, i calcoli biliari si riscontrano nella metà dei pazienti non sottoposti a splenectomia.

Patogenesi della sferocitosi ereditaria (malattia di Minkowski-Chauffard)

Sintomi della malattia di Minkowski-Chauffard

La gravità e la diversità del quadro clinico sono determinate dal tipo di proteina strutturale mancante dalla membrana eritrocitaria (il deficit della catena α della spettrina è ereditato con modalità autosomica dominante ed è lieve, mentre il deficit della catena β causa una grave malattia ereditata con modalità autosomica recessiva). Nella metà dei casi, la sferocitosi ereditaria si manifesta già nel periodo neonatale, imitando il quadro della malattia emolitica del neonato o dell'iperbilirubinemia coniugale prolungata. Il quadro clinico di una crisi emolitica è costituito da una triade di sintomi: pallore, ittero, splenomegalia. Le crisi possono essere provocate da malattie infettive, dall'assunzione di diversi farmaci, ma possono anche essere spontanee. Nel periodo intercritico, i pazienti non lamentano alcun sintomo, ma la loro milza ingrossata è sempre palpabile. Quanto più grave è la malattia, tanto più pronunciati sono alcuni tratti tipici, in particolare: cranio a torre, palato gotico, radice nasale larga, ampi spazi interdentali. Queste alterazioni del tessuto osseo sono associate a iperplasia compensatoria del midollo osseo (germe eritroide) e, di conseguenza, a osteoporosi delle ossa piatte. A seconda della gravità della sferocitosi ereditaria, il grado di espressione dei sintomi clinici può variare. Talvolta l'ittero può essere l'unico sintomo per cui il paziente consulta un medico. È a questi individui che si applica la famosa espressione di M. A. Chauffard: "Sono più itterici che malati". Oltre ai tipici segni classici della malattia, esistono forme di sferocitosi ereditaria in cui l'anemia emolitica può essere così ben compensata che il paziente viene a conoscenza della malattia solo dopo un esame appropriato.

Sintomi della sferocitosi ereditaria (malattia di Minkowski-Chauffard)

Complicanze della malattia di Minkowski-Chauffard

La complicanza più comune della sferocitosi ereditaria è lo sviluppo di colelitiasi dovuta a un disturbo del metabolismo della bilirubina. Spesso, lo sviluppo di ittero meccanico nella colelitiasi viene scambiato per una crisi emolitica. In presenza di calcoli nella colecisti, la colecistectomia è indicata insieme alla splenectomia. Eseguire solo la colecistectomia è inappropriato, poiché l'emolisi in corso porterà prima o poi alla formazione di calcoli nei dotti biliari.

La formazione di ulcere trofiche è una complicanza piuttosto rara che si verifica nei bambini. Le ulcere si formano a causa della distruzione dei globuli rossi, che provoca la trombosi dei vasi sanguigni e lo sviluppo di ischemia.

Molto raramente si verificano le cosiddette crisi aregenerative o aplastiche, quando l'aumento dell'emolisi non è accompagnato da un aumento dell'eritropoiesi per diversi giorni. Di conseguenza, i reticolociti scompaiono dal sangue, l'anemia aumenta rapidamente e il livello di bilirubina indiretta diminuisce. Attualmente, il principale ruolo eziologico in questa complicanza è attribuito al parvovirus (B 19).

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Come riconoscere la sferocitosi ereditaria?

La diagnosi di questa malattia è piuttosto semplice. I seguenti segni rendono inequivocabile la diagnosi di sferocitosi ereditaria: ittero, deformazione del cranio facciale, milza ingrossata, sferocitosi degli eritrociti, ridotta resistenza osmotica degli stessi, elevata reticolocitosi. Un'accurata raccolta anamnestica gioca un ruolo fondamentale nella diagnosi corretta. Di norma, sintomi simili possono essere riscontrati in uno dei genitori del paziente, sebbene la loro gravità possa essere diversa (ad esempio, ittero periodico della sclera). In rari casi, i genitori sono completamente sani. Le difficoltà diagnostiche sono spesso dovute alla colelitiasi, che di solito accompagna la microsferocitosi ereditaria (dovuta alla formazione di calcoli di bilirubina nei dotti e nella cistifellea). La bilirubinemia indiretta, caratteristica dell'emolisi, viene sostituita dalla bilirubinemia diretta nella colelitiasi: si verifica ittero meccanico. Dolore nella zona della cistifellea e un certo ingrossamento del fegato sono segni comuni della microsferocitosi ereditaria. Spesso, per molti anni, i pazienti vengono erroneamente considerati affetti da una malattia delle vie biliari o del fegato. Uno dei motivi della diagnosi errata in questo caso è la mancanza di informazioni sui reticolociti.

La diagnostica di laboratorio comprende numerosi studi.

Esami del sangue clinici: si riscontra un'anemia iperrigenerativa normocromica e una microsferocitosi degli eritrociti. Durante la crisi, può essere presente leucocitosi neutrofila con spostamento a sinistra. È caratteristico un aumento della VES.

L'analisi biochimica del sangue rivela un aumento della bilirubina indiretta, del ferro sierico e dell'LDH.

È necessario studiare la resistenza osmotica degli eritrociti in soluzioni di cloruro di sodio a diverse concentrazioni. Nella sferocitosi ereditaria, si osserva una diminuzione della resistenza osmotica minima, quando l'emolisi degli eritrociti meno resistenti inizia già a una concentrazione di cloruro di sodio dello 0,6-0,7% (la norma è 0,44-0,48%). La resistenza massima può essere aumentata (la norma è 0,28-0,3%). Tra i pazienti con sferocitosi ereditaria, ci sono individui che, nonostante evidenti cambiamenti nella morfologia degli eritrociti, in condizioni normali presentano una normale resistenza osmotica degli eritrociti. In questi casi, è necessario studiarla dopo un'incubazione preliminare degli eritrociti di 24 ore.

Le caratteristiche morfologiche degli eritrociti nella sferocitosi ereditaria includono una forma sferica (sferociti), una diminuzione del diametro (il diametro medio di un eritrocita è <6,4 μm) e un aumento dello spessore (2,5-3 μm con una norma di 1,9-2,1 μm) con un volume medio degli eritrociti solitamente normale. A questo proposito, nella maggior parte delle cellule non è visibile alcuna compensazione centrale, poiché l'eritrocita cambia forma da biconcavo a sferico.

Il contenuto di emoglobina negli eritrociti rimane entro i limiti fisiologici o leggermente superiore. L'indice di colore è prossimo a 1,0. La curva eritrocitometrica di Price-Jones è allungata, spostata verso sinistra.

La puntura del midollo osseo non è obbligatoria. Viene eseguita solo in casi dubbi. Il mielografia dovrebbe mostrare un'irritazione compensatoria della linea emopoietica eritroide.

Per effettuare la diagnosi differenziale con le anemie emolitiche immunitarie, è necessario eseguire il test di Coombs. Nella sferocitosi ereditaria, è negativo.

L'elettroforesi delle proteine della membrana eritrocitaria in combinazione con la determinazione quantitativa delle proteine consente una conferma definitiva e affidabile della diagnosi di sferocitosi ereditaria.

Diagnosi differenziale

La sferocitosi degli eritrociti e altri segni di emolisi (ittero, milza ingrossata, reticolocitosi) si riscontrano anche nelle anemie emolitiche autoimmuni. Tuttavia, a differenza della microsferocitosi ereditaria, queste ultime non presentano alterazioni delle ossa del cranio né segni di microsferocitosi ereditaria in nessuno dei genitori; alle prime manifestazioni cliniche dell'emolisi autoimmune, non si osserva un ingrossamento significativo della milza né dolore alla cistifellea, ma l'anisocitosi e la poichilocitosi degli eritrociti sono più pronunciate rispetto alla microsferocitosi. In caso di dubbio, è necessario eseguire il test di Coombs, che risulta positivo (test diretto) nella maggior parte dei casi di anemia emolitica autoimmune e negativo nella microsferocitosi ereditaria.

Diagnosi della sferocitosi ereditaria (malattia di Minkowski-Chauffard)

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Trattamento della malattia di Minkowski-Chauffard

Il trattamento durante una crisi emolitica consiste nella terapia sostitutiva con globuli rossi quando l'emoglobina scende al di sotto di 70 g/l. In alcuni casi, è necessaria la terapia infusionale a scopo di disintossicazione. In caso di alti livelli di bilirubina, è indicato il trattamento con albumina. Durante il periodo di non crisi, si deve effettuare un trattamento con farmaci coleretici. In caso di decorso grave della malattia in combinazione con un ritardo dello sviluppo fisico, accompagnato da frequenti crisi che richiedono una terapia sostitutiva costante, è indicata la splenectomia. Inoltre, l'indicazione alla splenectomia è lo sviluppo di ipersplenismo. La splenectomia non cura questa patologia, ma dopo l'asportazione della milza, la principale piattaforma per la distruzione dei globuli rossi scompare e la loro durata di vita viene prolungata. Di norma, le crisi emolitiche non si ripresentano nei bambini con milza asportata. Esistono anche aspetti negativi della splenectomia. L'asportazione della milza ha un effetto negativo sulla reattività immunologica dell'organismo del bambino, con una diminuzione dell'attività fagocitaria dei leucociti e un aumento della suscettibilità alle infezioni parassitarie, fungine e virali. Si ritiene che l'asportazione della milza porti allo sviluppo della sindrome da iposplenismo, che si manifesta con una diminuzione della vitalità, della labilità mentale e della capacità lavorativa. I potenziali fattori di rischio per la splenectomia sono le difficoltà tecniche durante l'intervento chirurgico in pazienti con organi di grandi dimensioni, lo sviluppo di emorragie durante e dopo l'intervento, nonché le complicanze infettive e settiche. Sono stati segnalati casi di infezioni batteriche fatali nel periodo postoperatorio tardivo in bambini sottoposti a splenectomia prima dei 5 anni. Per questo motivo, la splenectomia prima dei 5 anni non è raccomandata. La preparazione alla splenectomia prevede la somministrazione di vaccini pneumococcici e meningococcici 2 settimane prima dell'intervento, glucocorticoidi e immunoglobuline per via endovenosa (IVIG). Nei successivi 2 anni, è indicata la somministrazione mensile di bicillina-5. Negli ultimi anni, la splenectomia laparoscopica è stata ampiamente eseguita, con un numero significativamente inferiore di complicanze chirurgiche e postoperatorie, un difetto estetico minimo e una riduzione della degenza ospedaliera del paziente. Un'alternativa alla splenectomia può essere considerata l'occlusione endovascolare della milza, ovvero l'introduzione di sostanze nell'arteria splenica che ne causano lo spasmo e successivamente portano allo sviluppo di infarto splenico. Il 2-5% del tessuto dopo l'occlusione dell'organo mantiene l'apporto di sangue grazie alle collaterali. Ciò preserva la reattività immunologica dell'organismo, importante per la pratica pediatrica. Questo intervento presenta un numero minimo di complicanze. All'estero, l'embolizzazione prossimale della milza viene spesso utilizzata pochi giorni prima della splenectomia per ridurre il rischio di complicanze postoperatorie.

Come si cura la sferocitosi ereditaria (malattia di Minkowski-Chauffard)?

Esodo

Nei casi lievi della malattia, così come in caso di splenectomia tempestiva, l'esito è favorevole. Il decorso della sferocitosi ereditaria è ondulato. Dopo lo sviluppo della crisi, gli indicatori clinici e di laboratorio migliorano e si verifica la remissione, che può durare da diverse settimane a diversi anni.