CAR-T nel lupus: una svolta o è troppo presto per rallegrarsi?

Per alcune persone affette da lupus eritematoso sistemico (LES), i farmaci standard non funzionano o provocano ricadute. La terapia con cellule CAR-T, da tempo utilizzata in oncoematologia, ha mostrato risposte molto positive nei primi studi sul LES: sintomi e segni di laboratorio si sono attenuati rapidamente e i pazienti sono stati talvolta in grado di interrompere altri farmaci. Ma questa è ancora la fase I: l'obiettivo è la sicurezza, non la prova di una cura permanente.

Perché la terapia CAR-T nel LES?

Nel LES, il sistema immunitario "impazzisce": i linfociti B producono autoanticorpi, attaccando i tessuti (articolazioni, pelle, reni, ecc.). La CAR-T rieduca i linfociti T del paziente a riconoscere e "ripulire" in profondità i linfociti B in tutto il corpo, "sovraccaricando" il sistema immunitario con la speranza di una remissione a lungo termine.

Come si svolge il tutto passo dopo passo?

1. Screening: confermare l'attività del LES, raccogliere la storia clinica del trattamento.
2. Leucaferesi: viene prelevato il sangue e vengono isolate le cellule T.
3. Modifica genetica delle cellule T in laboratorio (diverse settimane).
4. Linfodeplezione: la chemioterapia di breve durata libera una “nicchia” per le CAR-T.
5. Singola infusione di CAR-T + 1-2 settimane di ricovero ospedaliero per osservazione.
6. Ulteriori controlli: all'inizio frequenti (una volta ogni due settimane), poi meno frequenti; il sistema immunitario si riprende gradualmente.

Cosa stanno già vedendo nelle prime sperimentazioni?

• Rapido miglioramento clinico e di laboratorio, comprese manifestazioni gravi (ad esempio, danni renali).
• Dopo essere state “azzerate”, le cellule B tornano “ingenue”, ovvero non attaccano i propri tessuti.
• Alcuni pazienti interrompono la terapia concomitante.

Sembra infatti che questo sia un effetto qualitativamente diverso rispetto ai farmaci anti-cellule B convenzionali, che non sempre producono una deplezione così profonda e totale delle cellule B.

Rischi e cosa può andare storto

CAR-T non è una flebo innocua; grazie alla potente attivazione del sistema immunitario, è possibile quanto segue:

• Sindrome da citochine (CRS): febbre, calo della pressione sanguigna;
• Neurofenomeni (ICANS): da lieve confusione a convulsioni (rare);
• Infezioni: l'immunità viene temporaneamente soppressa dalla chemioterapia e dalla stessa CAR-T.

Pertanto, è necessario un ricovero ospedaliero rigoroso e il monitoraggio da parte di un team esperto; la maggior parte dei problemi può essere gestita con cure di supporto.

A chi viene offerto adesso?

Per ora, è destinato ai pazienti gravi che hanno avuto molti fallimenti con i regimi standard (spesso a carico dei reni). La maggior parte dei protocolli è di fase I (selezione della dose/sicurezza). Poi avremo bisogno di fasi II-III su gruppi più ampi per capire:

• quanto durerà la remissione;
• a chi esattamente aiuta (biomarcatori di selezione);
• è possibile e necessario ripetere i cicli;
• qual è il rapporto costo/disponibilità e sicurezza nella "vita reale".

Riepilogo

La terapia CAR-T nel LES è un vero candidato per un cambio di paradigma (le remissioni senza immunosoppressori permanenti sembrano raggiungibili). Ma è troppo presto per dire "cura per il lupus": le evidenze scientifiche sono ancora in fase di formazione e il metodo rimane complesso, costoso e rischioso senza il giusto team e la giusta selezione.

Se lo desidera, posso creare un promemoria per i pazienti ("cosa chiedere al medico prima della CAR-T") o una versione breve per i medici (criteri di inclusione, predittori di risposta, monitoraggio CRS/ICANS).