Carenza di litio e insorgenza del morbo di Alzheimer: cosa è stato scoperto e perché è importante

Nel cervello dei topi, la mancanza di litio (non il litio presente nelle pillole, ma quello che circola in piccole quantità nell'organismo) accelera i principali segni distintivi del morbo di Alzheimer: più amiloide e fosfo-tau, microglia e astrociti infiammati, perdita di sinapsi, assoni e mielina, oltre a perdita di memoria. La sostituzione di questo "endolitio" con piccole dosi di una forma speciale chiamata orotato di litio previene e persino inverte parzialmente questi cambiamenti nei modelli di Alzheimer e nei topi anziani sani. Meccanicisticamente, parte dell'effetto si verifica attraverso la soppressione della chinasi GSK3β, da tempo implicata nella patogenesi della malattia. Lo studio è pubblicato sulla rivista Nature.

Cosa hanno fatto esattamente gli scienziati?

• I topi sono stati privati del litio nella loro dieta, con una conseguente riduzione dei loro livelli corticali di litio di circa il 50%. Ciò ha provocato un'accelerazione dei processi "simili all'Alzheimer" negli animali: placche amiloidi, fosfo-tau, neuroinfiammazione, perdita di sinapsi/mielina e un declino delle prestazioni cognitive. Alcuni di questi effetti sono stati associati all'attivazione di GSK3β.
• Hanno condotto un RNA-seq a singolo nucleo (in pratica, hanno "scansionato" l'attività genica in base ai tipi di cellule cerebrali) e hanno osservato che, in caso di carenza di litio, i cambiamenti trascrittomici in molte popolazioni cellulari si sovrappongono ai cambiamenti nell'Alzheimer.
• Hanno provato l'orotato di litio (LiO), un sale organico di litio che ha meno probabilità di aderire all'amiloide rispetto al carbonato di litio standard (LiC). A basse dosi, che mantenevano i livelli di litio nell'intervallo "naturale", il LiO ha prevenuto e/o invertito la patologia e la perdita di memoria nei topi affetti da Alzheimer e ha ridotto l'infiammazione correlata all'età nei topi normali.

Perché proprio "orostat"?

C'è una vecchia idea: il litio aiuta nella neurodegenerazione (è anche un farmaco psichiatrico). Nella pratica, il carbonato di litio in ambito clinico si scontra spesso con due problemi:

1. Tossicità a dosi farmacologiche (reni, tiroide).
2. Nei cervelli affetti da amiloide, il litio presente nel carbonato sembra essere intrappolato nelle placche e avere meno capacità di raggiungere il resto del tessuto.

Gli autori hanno evidenziato differenze fisico-chimiche: i sali organici (incluso LiO) hanno una conduttività/ionizzazione inferiore e si legano meno agli oligomeri di Aβ, quindi hanno meno probabilità di "rimanere bloccati" nelle placche → più litio è disponibile nei tessuti non interessati. Nella mappatura con microsonda nei topi, LiO ha mostrato un rapporto "placca/non placca" inferiore e un livello di litio più elevato nelle frazioni sane dell'ippocampo rispetto a LiC.

Cosa è migliorato esattamente nei topi?

• Meno amiloide e fosfo-tau, più proteina postsinaptica PSD-95.
• Migliore mielina e più oligodendrociti nel corpo calloso.
• Microglia e astrociti meno attivati (Iba1, GFAP), livelli più bassi di citochine proinfiammatorie (IL-6, IL-1β).
• La microglia è risultata più attiva nel catturare e utilizzare Aβ (sia in vivo nei topi anziani sia in test cellulari).
• La memoria è stata ripristinata anche quando il trattamento con LiO è stato iniziato nelle fasi avanzate della patologia amiloide (test del labirinto acquatico di Morris), senza cambiamenti nell'attività/ansia generale.

A livello molecolare, il LiO ha ridotto l'attività di GSK3β (inclusa la forma attiva fosforilata) e aumentato la β-catenina nucleare, marcatori attesi dell'inibizione del percorso attraverso il quale il litio può influenzare la tau e la plasticità.

Come si relaziona questo alle persone?

• Il lavoro dimostra che l'omeostasi del litio non è una questione di poco conto: la sua alterazione potrebbe rappresentare un collegamento precoce nella patogenesi dell'Alzheimer (almeno nei modelli). La terapia sostitutiva "microdose" con sali che bypassano l'amiloide sembra un promettente approccio preventivo o terapeutico, ancora una volta: nei modelli.
• Importante: non si tratta di "assumere integratori di litio". Livelli bassi, paragonabili a quelli naturali, hanno funzionato nei topi; la sicurezza/efficacia nell'uomo non è stata dimostrata. Il carbonato classico a concentrazioni terapeutiche ha un dosaggio e dei rischi diversi (reni, tiroide), mentre l'orotato è un sale diverso, e la sua cinetica/sicurezza durante l'uso a lungo termine nella popolazione anziana non è stata studiata clinicamente.

Limitazioni e cosa succederà dopo

• Si tratta di uno studio sui topi + sequenziamento nucleare sui topi; risultati simili devono essere confermati negli esseri umani.
• Gli autori hanno selezionato attentamente le dosi e i regimi terapeutici. Non è possibile trasferirli "tal quali" alla clinica: sono necessari studi di fase I-III, un rigoroso monitoraggio della sicurezza (elettroliti, reni, tiroide) e biomarcatori della distribuzione del litio nel cervello.
• Domande interessanti per il futuro:
  • È possibile monitorare il "litio cerebrale" in modo non invasivo?
  • Questo approccio funziona già per il deterioramento cognitivo lieve?
  • È utile in caso di altre patologie "amiloidi" o di alterazioni microgliali post-traumatiche?
  • Esistono fattori genetici/metabolici che influenzano l'omeostasi del litio?

Conclusione

Il lavoro si avvicina gentilmente all'idea che non solo l'amiloide e la tau, ma anche cambiamenti microscopici nella composizione elementare del cervello (litio!) possano modificare significativamente la traiettoria della malattia. E se fosse possibile ripristinare il "corretto" background di litio in modo misurato e sicuro – soprattutto con sali che non si attaccano alle placche – questo potrebbe trasformarsi in una nuova classe di prevenzione e terapia dell'Alzheimer. Per ora, questa è una bella storia, comprovata sugli animali, ma abbastanza forte da essere applicata anche alle persone.