Cellule staminali e i loro esosomi: approcci innovativi per il trattamento delle malattie legate all'età

Gli scienziati della Tohoku Medical Megabank Organization presso l'Università di Tohoku (Giappone) hanno preparato la revisione più completa ad oggi sull'uso delle cellule staminali mesenchimali (MSC) e dei loro esosomi (MSC-Exos) per correggere i disturbi fisiologici legati all'età e trattare le malattie legate all'età. Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Stem Cell Research & Therapy e comprende dati provenienti da oltre 150 pubblicazioni degli ultimi cinque anni.

Perché le MSC e i loro esosomi

Le cellule staminali mesenchimali ottenute dal tessuto adiposo, dal midollo osseo, dal sangue del cordone ombelicale o dalla placenta sono in grado di:

• Si differenziano in vari tessuti (ossa, grasso, cartilagine).
• Secernono un'ampia gamma di fattori trofici (VEGF, HGF, IGF-1) che regolano la proliferazione, l'angiogenesi e la risposta immunitaria.
• Migrare verso le aree danneggiate tramite chemiotassi SDF-1/CXCR4.

I loro esosomi (30–150 nm) trasportano proteine, lipidi e microRNA, replicando gli effetti chiave delle MSC senza il rischio di tumorigenesi, trombosi o complicazioni immunitarie.

Principali ambiti di applicazione

1. Insufficienza ovarica precoce (POF)

• Modelli preclinici: topi e ratti con POF indotta da chemioterapia o radiazioni.
• Meccanismi MSC:
  • Stimolazione della proliferazione delle cellule della granulosa tramite il percorso PI3K/AKT e Wnt/β-catenina.
  • Riduzione dell'apoptosi degli ovociti mediante soppressione di PTEN/FOXO3a.
• Risultati: ripristino dei livelli di estrogeni, riduzione dell'atrofia follicolare e normalizzazione del ciclo mestruale nei modelli.
• Esosomi: rilasciano miR-21, miR-146a e miR-29, che sopprimono i segnali pro-infiammatori (TGF-β1/Smad3) e proteggono la cellula follicolare.

2. Malattia di Alzheimer (MA)

• Modelli: topi transgenici APPSwe/PS1dE9 e iniezioni di β-amiloide.

• Azione MSC:

  • Secrezione di neurotrofine (BDNF, GDNF) e attivazione del percorso PI3K/AKT, che proteggono i neuroni dall'apoptosi.

  • Aumento dell'attività della microglia con fenotipo M2, che accelera la fagocitosi della β-amiloide.

• Esosomi:

  • Fornisce precursori mitocondriali e let-7, aumentando il metabolismo energetico neuronale.

  • Ridurre la τ-fosforilazione tramite la modulazione SIRT1/AMPK.

• Effetto: miglioramento della memoria e dell'apprendimento in un compito di labirinto e riduzione dei depositi di β-amiloide del 40-60%.

3. Aterosclerosi

• Preclinico: topi ApoE–/– e LDLR–/– sottoposti a una dieta ricca di grassi.
• MSC ed esosomi:
  • Riduce l'espressione di VCAM-1, ICAM-1 e MCP-1 attraverso la soppressione di NF-κB.
  • Stimolare l'angiogenesi nell'arto ischemico grazie a VEGF e Ang-1.
• Risultato: riduzione del volume delle placche aterosclerotiche del 30%, miglioramento del flusso sanguigno e riduzione dell'infiammazione sistemica.

4. Osteoporosi

• Modelli: ratti ovariectomizzati e topi anziani.
• MSC: attivano la segnalazione Runx2, OPG/RANKL e Wnt per migliorare la formazione della matrice ossea.
• Esosomi: arricchiti in miR-196a, miR-21, miR-29b, aumentano la proliferazione degli osteoblasti e diminuiscono l'attività degli osteoclasti.
• Risultati: aumento della massa e della resistenza ossea del 25-35% rispetto al controllo.

Vantaggi e sfide

Pro degli esosomi

• Nessun rischio di teratoma e di rigetto immunitario.
• Facile standardizzazione dell'allevamento e dello stoccaggio.
• Capacità di attraversare la barriera emato-encefalica.

Compiti chiave

1. Targeting: modifica della superficie dell'esosoma con peptidi ligandi (motivo RGD) o anticorpi per il rilascio in tessuti specifici.
2. Farmacocinetica: studio del tempo di circolazione e della distribuzione degli organi mediante metodi in vivo (RMI, fluorescenza).
3. Scalabilità: sviluppo di protocolli GMP per la produzione di esosomi con qualità e potenza costanti.
4. Sicurezza: studi tossicologici a lungo termine su animali di grandi dimensioni per valutare l'accumulo e gli effetti del materiale accumulato.

Prospettive per la traduzione clinica

Gli autori prevedono che le sperimentazioni cliniche sulle MSC-Exos per i disturbi legati all'età inizieranno nei prossimi 3-5 anni:

• POF: studi precoci di fase I/II per valutare il ripristino della fertilità nelle donne con POF indotta da chemioterapia.
• AD: Studio di fase II sulla funzione cognitiva nei pazienti in fase iniziale.
• Osteoporosi e ischemia degli arti: valutazioni della resistenza ossea e della guarigione delle ulcere.

Nella discussione, gli autori evidenziano alcuni punti chiave:

• Vantaggi degli esosomi rispetto alle cellule:
  "Gli esosomi MSC combinano il potenziale terapeutico delle MSC stesse con una maggiore sicurezza e standardizzazione", osserva il Dott. Katsuki Yamanaka. "Non si dividono né formano tumori, il che li rende più prevedibili nell'uso clinico".

• La necessità di targeting e precondizionamento:
  "Per massimizzare l'efficacia e ridurre al minimo gli effetti collaterali, dobbiamo adattare le superfici degli esosomi a tessuti specifici e preriscaldare le MSC in condizioni di lieve stress in modo che gli esosomi trasmettano segnali protettivi potenziati", afferma il coautore Prof. Hiroto Nakamura.

• Potenziale negli approcci combinati:
  "L'associazione di esosomi MSC con farmaci a piccole molecole o protocolli di esercizi penetranti può fornire un effetto sinergico nelle malattie legate all'età", aggiunge la Dott.ssa Ayako Sato.

• Prospettiva di traduzione clinica:
  "Siamo sul punto di lanciare i primi studi di fase I sugli esosomi nell'insufficienza ovarica precoce e nell'osteoporosi", annuncia l'autore principale, il dott. Takeshi Iwakura.

Questi commenti evidenziano che, nonostante i risultati preclinici incoraggianti, il successo dell'applicazione clinica degli esosomi MSC dipende dalla capacità di affrontare le sfide della somministrazione mirata, della standardizzazione della produzione e della conferma della sicurezza in studi su larga scala.

Secondo gli autori, la collaborazione multidisciplinare tra biologi cellulari, bioingegneri e medici consentirà l'introduzione rapida e sicura degli esosomi MSC nei protocolli terapeutici per combattere gli effetti dell'invecchiamento.