Cellulosa acetilata: un nuovo prebiotico contro l'aumento di peso tramite il microbiota

Gli scienziati del RIKEN, in collaborazione con gruppi dell'Università di Tokyo e dell'Università di Kyoto guidati dal Dott. Tadashi Takeuchi, hanno pubblicato su Cell Metabolism la prima valutazione completa della cellulosa acetilata (AceCel) come prebiotico in grado di limitare significativamente l'aumento di peso nei topi attraverso la modulazione del microbiota intestinale e del metabolismo dei nutrienti.

Perché AceCel?

I prebiotici tradizionali (inulina, oligofruttosio) nutrono un'ampia gamma di batteri, ma non in modo selettivo. AceCel è una cellulosa a cui i sostituenti acetilici sono legati covalentemente a 1/3 dei gruppi ossidrilici, creando un substrato solo per specifici batteri ermeneutici, principalmente Bacteroides thetaiotaomicron, in grado di scindere i legami acetilati.

Progettazione sperimentale

1. Composizione della dieta: ai topi sottoposti a una dieta con il 60% di grassi (modello DIO) è stato somministrato un integratore con AceCel al 5%, un riempitivo di cellulosa non trattata equimolare o nessun additivo.
2. Monitoraggio del peso e del metabolismo: il peso corporeo, il comportamento alimentare, l'OGTT e le misurazioni della resistenza all'insulina sono stati monitorati per 8 settimane.
3. Microbiota: sequenziamento dell'rRNA 16S delle feci a 2, 4 e 8 settimane.
4. Meccanismo: i topi gnotobiotici privati del microbiota sono stati poi colonizzati con B. thetaiotaomicron, con e senza AceCel.
5. Metabolomica e trascrittomica epatica e intestinale: misurazione degli acidi grassi a catena corta (SCFA), dell'acetato e delle trascrizioni dei geni chiave coinvolti nel metabolismo dei carboidrati e dei lipidi.

Risultati chiave

• Limitazione dell'aumento di peso: in 8 settimane, i topi trattati con AceCel hanno aumentato solo l'8% del loro peso corporeo, rispetto al 30% dei controlli e al 28% dei topi trattati con cellulosa normale.
• Miglioramento del profilo glicemico: AUC diminuita del 25% (p<0,01), HOMA-IR diminuito del 30% (p<0,05).
• Microbiota:
  • AceCel ha indotto un aumento di 10 volte di B. thetaiotaomicron entro la settimana 4 e ha inibito la crescita di Firmicutes.
  • Gli esperimenti gnotobiotici hanno confermato che senza B. thetaiotaomicron l'effetto di AceCel viene perso, evidenziando il ruolo critico di questa specie.

• SCFA e anione acetato:

  • I livelli di acetato fecale sono aumentati del 40% (p<0,01), ma le concentrazioni sistemiche sono diminuite, indicando un aumento dell'assorbimento batterico.

• Metabolismo epatico:

  • La trascrittomica ha mostrato una diminuzione nell'espressione di Gck e Pklr (enzimi glicolitici) e un aumento di Cpt1a e Ppara (β-ossidazione dei grassi).
  • Il profilo lipidico epatico è stato caratterizzato da una diminuzione del 35% dei trigliceridi (p<0,05).

"AceCel dimostra un nuovo modo non solo di nutrire il microbiota, ma di fargli 'rubare' carboidrati dall'ospite e quindi riorientare il bilancio energetico", commenta il dott. Takeuchi.

Sicurezza e prospettive

• I dati sperimentali non hanno rivelato una risposta infiammatoria nell'intestino o nel fegato e non hanno modificato i parametri della funzionalità degli organi (ALT, AST).
• Prossimi passi: studi clinici sull'uomo per valutare la tollerabilità, gli effetti sul microbiota e sul metabolismo dei carboidrati.
• L'ottimizzazione della preparazione: livello di acetilazione, dimensione della frazione e combinazione con probiotici ( consumo di B. thetaiotaomicron?) sono soggetti a ulteriori indagini.

Nell'articolo gli autori fanno alcuni commenti chiave:

• Selettività del meccanismo
  “AceCel mostra un effetto prebiotico unico: invece di nutrire un ampio gruppo di microbi, seleziona un ceppo specifico di Bacteroides thetaiotaomicron, reindirizzando i carboidrati dall'ospite al metabolismo microbico”, osserva il dott. Tadashi Takeuchi, autore principale dello studio.

• Il ruolo del microbiota come "competitore"
  "I nostri esperimenti gnotobiotici hanno chiaramente dimostrato che senza B. thetaiotaomicron, AceCel non funziona. Ciò evidenzia che i prebiotici possono agire migliorando la competizione per i nutrienti nell'intestino", spiega il coautore Dr. Ikeda.

• Potenziale per gli esseri umani
  "Sebbene osserviamo un effetto potente nei topi, è importante testare la tollerabilità e le dinamiche metaboliche di AceCel negli esseri umani", afferma il Dott. Sato. "I prossimi studi clinici dovrebbero includere un'analisi approfondita del microbiota e della metabolomica dei pazienti".

• Sicurezza
  "Non sono state riscontrate prove di infiammazione o danni ai tessuti nell'intestino o nel fegato nei nostri modelli preclinici, il che giustifica il passaggio alla sperimentazione sull'uomo", aggiunge il dott. Nakamoto.

Questi commenti evidenziano che AceCel è un promettente prebiotico di nuova generazione, ma la sua traslazione clinica richiede un'attenta valutazione della sicurezza e dei meccanismi d'azione negli esseri umani.

AceCel sta aprendo la strada a una nuova generazione di prebiotici che agiscono non solo stimolando i batteri benefici, ma anche catturando in modo competitivo i substrati nutritivi, aprendo la prospettiva di una terapia microbica-nutriente di precisione per l'obesità e la sindrome metabolica.