Diabete senza causa: come l'iperglicemia precoce segnala un tumore maligno

L'adenocarcinoma pancreatico (PaC) è uno dei tipi di cancro più insidiosi: la diagnosi è solitamente tardiva e il tasso di sopravvivenza a cinque anni non supera il 10%. Nel 40-50% dei casi, i pazienti di età superiore ai 50 anni sviluppano un nuovo diabete mellito 6-12 mesi prima che il tumore venga diagnosticato, il che non rientra nei classici tipi I o II. È questa forma, il diabete mellito associato al cancro al pancreas (PCDM), che gli esperti hanno esaminato in dettaglio in una recente revisione pubblicata su Trends in Endocrinology & Metabolism.

Caratteristiche cliniche del PCDM

• Esordio improvviso senza obesità o storia familiare di diabete.
• Grave resistenza all'insulina: la glicemia spesso supera i 200 mg/dL nonostante un peso e uno stile di vita normali.
• Reversibilità parziale: dopo la rimozione del tumore, i livelli glicemici tornano alla normalità in un terzo dei pazienti, indicando un ruolo diretto del tumore.

Meccanismi molecolari

1. Risposta citochinica
   Il tumore secerne alti livelli di IL-6 e TNF-α, che bloccano la fosforilazione del recettore dell'insulina nei muscoli e nel fegato, esacerbando la resistenza periferica all'insulina.

2. Secretoma tumorale Il
   secretoma PaC contiene proteine come REG4 e adrenomedullina, che sopprimono direttamente la funzione delle cellule β e riducono la produzione di insulina.

3. Stress del reticolo endoplasmatico indotto e apoptosi delle cellule β
   Il pancreas esocrino colpito dal tumore crea stress ossidativo locale e carenza di nutrienti, che innescano percorsi UPR (IRE1α, PERK) e portano alla morte delle cellule insulari.

4. Competizione metabolica
   Il tumore in crescita “consuma” glucosio e lattato, modificando il metabolismo sistemico e stimolando il rilascio di ormoni controinsulari: glucagone e cortisolo.

Conclusioni pratiche

• Screening per il diabete di nuova insorgenza: chiunque abbia più di 50 anni e soffra di diabete di nuova insorgenza e abbia un BMI normale dovrebbe sottoporsi a una TAC o a una risonanza magnetica del pancreas e a un test CA19-9.
• Terapia antidiabetica con effetto anticancerogeno. La metformina e gli inibitori della DPP-4 non solo normalizzano la glicemia, ma hanno anche proprietà antitumorali, sopprimendo la proliferazione delle cellule PaC.

"Scoprire i meccanismi del PCDM non rappresenta solo un approfondimento delle conoscenze, ma anche una reale possibilità di diagnosi precoce di un tumore nascosto", sottolinea Z. Post, primo autore della revisione.

Prospettive

• Biomarcatori per la prognosi: studio del profilo del secretoma plasmatico PaC per il rilevamento del PCDM nella fase preclinica.
• Prevenzione mirata. Utilizzo di protocolli di screening pre-cancro nei pazienti con diabete di nuova insorgenza per ridurre la mortalità da PaC.
• Studi sull'uomo: studi clinici randomizzati controllati su metformina e inibitori della DPP-4 nel PCDM per valutare l'impatto sulla sopravvivenza nel PaC.

Gli autori evidenziano i seguenti punti chiave:

1. Il PCDM come "campanello d'allarme"
   "L'insorgenza improvvisa di diabete nei pazienti over 50 senza i classici fattori di rischio è spesso un segno precoce di cancro al pancreas", afferma Z. Post. "Riconoscere il PCDM può aprire la strada a una diagnosi tempestiva e migliorare la sopravvivenza".

2. Legame molecolare tra metabolismo e tumore
   "Abbiamo dimostrato che la secrezione tumorale di citochine e fattori specifici del tumore compromette direttamente la funzione delle cellule β e aumenta la resistenza all'insulina", osserva il coautore A. Martinez. "Questo spiega perché la glicemia si normalizza dopo la resezione del tumore".

3. Potenziale della metformina e degli inibitori della DPP-4
   "Farmaci come la metformina e gli inibitori della DPP-4 possono svolgere un duplice ruolo nel controllo del diabete e nella limitazione della crescita della PaC", aggiunge C. Nguyen. "Sono urgentemente necessari studi clinici su questa popolazione".

4. La necessità di un approccio multidisciplinare
   "I pazienti con diabete di nuova diagnosi dovrebbero essere visitati non solo da un endocrinologo, ma anche da un oncologo", sottolinea L. Zhao. "Il lavoro di squadra aiuterà a identificare i tumori nascosti nelle fasi iniziali e a ridurre la mortalità".

Questa revisione evidenzia la stretta relazione tra metabolismo e oncologia e apre la strada a una diagnosi precoce e a un trattamento più efficace del cancro al pancreas attraverso l'individuazione e la gestione del PCDM.