Farmaci anti-obesità messi alla prova: come i farmaci per la perdita di peso influenzano le ossa

Una nuova revisione critica pubblicata su Diabetes, Obesity and Metabolism riassume le attuali evidenze sugli effetti dei principali farmaci anti-obesità sul metabolismo osseo in soggetti sovrappeso e obesi. Gli autori osservano che, insieme alla perdita di massa grassa, anche il tessuto muscolare e osseo vengono inevitabilmente persi durante la perdita di peso, rendendo lo studio degli effetti dei farmaci anti-obesità sulla salute scheletrica particolarmente rilevante.

Contesto e significato del problema

Il trattamento farmacologico dell'obesità ha compiuto progressi significativi negli ultimi anni con lo sviluppo di farmaci altamente efficaci, ma con la riduzione della massa grassa, anche il tessuto muscolare e osseo ne risentono inevitabilmente. La perdita ossea aumenta il rischio di osteopenia e fratture, un fattore particolarmente rilevante per le persone obese che desiderano perdere peso a lungo termine. L'obiettivo di una nuova revisione è valutare criticamente i dati disponibili sugli effetti dei principali agenti anti-obesità sul metabolismo osseo, inclusi i marcatori del turnover osseo (BTM), la densità minerale ossea (BMD) e il rischio di frattura.

1. Agonisti del GLP-1R

Gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1R), tra cui liroglutide e semaglutide, stimolano gli osteoblasti e riducono l'attività degli osteoclasti negli studi preclinici, potenzialmente proteggendo l'osso. Tuttavia, negli studi clinici, i marcatori del turnover osseo e la BMD sono in genere neutri o solo leggermente ridotti, e queste variazioni non raggiungono livelli clinicamente significativi. Meta-analisi e studi clinici randomizzati controllati non hanno rilevato alcun aumento statisticamente significativo del rischio di frattura con dosi terapeutiche di agonisti del GLP-1R.

2. Analoghi dell'incretina doppia e tripla

Nuove combinazioni di agonisti del recettore dell'incretina hanno mostrato potenziali effetti positivi sul tessuto osseo nei modelli preclinici.

• Gli agonisti GLP-1R/GIPR (tizepatide) e gli agonisti GLP-1R/GCGR stimolano la formazione degli osteoblasti e inibiscono il riassorbimento osseo, come confermato da studi su modelli animali di obesità.
• Anche i tripli agonisti (GLP-1R/GIPR/GCGR) mostrano un equilibrio favorevole tra effetti anticatabolici e anabolici sul tessuto osseo nei dati preclinici, ma al momento mancano dati clinici sull'effetto sulla BMD e sul rischio di fratture.

3. Analoghi dell'amilina

Studi preclinici iniziali sugli analoghi dell'amilina (ad esempio, pramlintide) mostrano una stimolazione dell'osteogenesi e una soppressione del riassorbimento osseo in colture cellulari e modelli di roditori. Non sono ancora disponibili studi clinici sull'effetto dei farmaci a base di amilina sulla massa ossea, che richiedono ulteriori approfondimenti.

4. Antagonisti del recettore dell'activina di tipo II (ActRII)

I bloccanti di ActRII (ad esempio, bimagrumab) rappresentano un gruppo particolarmente promettente: non solo promuovono la perdita di grasso, ma preservano o addirittura aumentano la massa muscolare e ossea. Negli studi preclinici sui topi, la combinazione di un antagonista di ActRII e semaglutide ha determinato una significativa perdita di peso e un contemporaneo aumento della massa muscolare senza perdita di BMD. Questi risultati rendono gli inibitori di ActRII un promettente complemento ai farmaci incretinici per minimizzare gli effetti collaterali scheletrici.

5. Altri gruppi di farmaci

• Recettori degli oppioidi e setmelanotide: non ci sono quasi dati sugli effetti sul tessuto osseo, il che non consente una valutazione della sicurezza scheletrica.
• Combinazione fentermina/topiramato: sulla base di considerazioni meccanicistiche e dati limitati, si suggerisce un effetto negativo sulla BMD e un aumento dell'attività osteoclastica, ma non sono disponibili studi clinici specifici.
• Orlistat: dati clinici molto limitati suggeriscono un effetto neutro sui marcatori del turnover osseo e sulla BMD, ma gli studi randomizzati a lungo termine sono sottodimensionati per trarre conclusioni definitive.

Risultati clinici e raccomandazioni

1. Monitoraggio della salute delle ossa: per tutti i pazienti che iniziano una terapia anti-obesità, soprattutto a lungo termine, è necessario valutare regolarmente la BMD e i marcatori del turnover osseo (BTM).
2. Ottimizzazione della terapia: in presenza di rischio di osteopenia e fattori di rischio per fratture, è consigliabile valutare l'associazione degli antagonisti dell'ActRII con farmaci incretinici o aggiungere una terapia osteoprotettiva specifica (bifosfonati, denosumab).
3. Ulteriori ricerche: sono necessari studi clinici multicentrici della durata di almeno 2-3 anni per valutare gli effetti delle incretine doppie e triple, degli analoghi dell'amilina e dei bloccanti dell'ActRII sul punto di svolta e sulla dinamica della BMD a lungo termine.

Di seguito sono riportati i commenti e le raccomandazioni principali degli autori della revisione:

• Prof. AD Anastassilakis (autore principale):
  "Il monitoraggio dei parametri del metabolismo osseo e della densità minerale ossea dovrebbe essere parte integrante dei programmi farmacologici di perdita di peso. Raccomandiamo ai medici di valutare la BMD prima di iniziare la terapia e di ripetere la valutazione almeno una volta all'anno nei pazienti ad alto rischio di frattura".

• Prof. associato EV Marinis:
  "Sebbene i dati preclinici sugli agonisti doppi e tripli dell'incretina sembrino molto incoraggianti, abbiamo bisogno di studi clinici a lungo termine per confermare la loro sicurezza per lo scheletro e per comprendere i meccanismi di interazione con le cellule ossee".

• Prof. KL Phillips:
  "I bloccanti di ActRII rappresentano un approccio rivoluzionario: riducono simultaneamente la massa grassa preservando il tessuto muscolare e osseo. Nei nostri esperimenti sugli animali, la combinazione di questi farmaci con semaglutide ha prodotto risultati impressionanti: speriamo di vedere effetti simili in clinica."

• Prof. Associato MG Rakhman:
  "La mancanza di dati sul setmelanotide e sugli antagonisti dei recettori degli oppioidi rappresenta un punto debole nel nostro quadro. Incoraggiamo i colleghi a condurre studi specifici per determinare se abbia senso includere questi farmaci negli algoritmi terapeutici per i pazienti a rischio di osteopenia".

• Prof. PI Smirnov:
  "È importante ricordare l'approccio globale: la perdita di peso è efficace solo in combinazione con il monitoraggio da parte di un endocrinologo, di un nutrizionista e di uno specialista del metabolismo osseo. Solo in questo modo possiamo ridurre al minimo gli effetti collaterali e garantire la salute a lungo termine dei pazienti".

Pertanto, nonostante l'effetto complessivamente neutro o leggermente negativo della maggior parte dei nuovi farmaci anti-obesità sul tessuto osseo, la corretta selezione e il monitoraggio della combinazione possono ridurre significativamente il rischio di complicazioni scheletriche nei pazienti obesi.