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Il digiuno innesca cambiamenti neuroprotettivi che possono rallentare la progressione della demenza

, Editor medico
Ultima recensione: 15.07.2025
Pubblicato: 2025-07-13 13:21

Una nuova revisione rivela come le abitudini alimentari limitate nel tempo inneschino una serie di eventi nell'intestino e nel cervello che potrebbero aiutare a prevenire l'Alzheimer, il Parkinson e altre malattie neurodegenerative.

Il digiuno intermittente e l'asse intestino-cervello

Una revisione pubblicata sulla rivista Nutrients ha esaminato i dati preclinici esistenti e i dati clinici limitati che dimostrano che il digiuno intermittente (IF) può aiutare a ridurre il carico tossico delle proteine, a mantenere la funzione sinaptica e a ripristinare l'omeostasi gliale e immunitaria in molteplici modelli di diversi disturbi neurodegenerativi.

Studi hanno collegato le IG a livelli più elevati di batteri noti per produrre metaboliti benefici e regolare le risposte immunitarie. Tra questi metaboliti, gli acidi grassi a catena corta (SCFA), importanti molecole di segnalazione nell'asse intestino-cervello (GBA), svolgono un ruolo speciale. Le evidenze suggeriscono un ruolo delle IG nell'aumento del numero di batteri produttori di SCFA come Eubacterium rectale, Roseburia spp. e Anaerostipes spp. Studi preclinici hanno collegato questo fenomeno a un aumento della densità sinaptica nell'ippocampo e a una riduzione della fosforilazione della proteina tau in modelli animali di malattia di Alzheimer.

Le IG attivano l'espressione genica microbica, promuovendo in particolare la crescita dei taxa produttori di butirrato. Modificano inoltre il metabolismo degli acidi biliari e regolano le vie del triptofano, migliorando la produzione di metaboliti neuromodulatori come la serotonina e la chinurenina. Le IG sono associate a una riduzione del numero di monociti circolanti, che svolgono un ruolo critico nella risposta infiammatoria dell'organismo.

L'infiammazione cronica di basso grado e l'invecchiamento infiammatorio intestinale sono sempre più riconosciuti come fattori chiave della neurodegenerazione. L'aumentata permeabilità intestinale (il cosiddetto "intestino permeabile") consente alle endotossine microbiche di entrare nella circolazione sistemica, innescando risposte immunitarie e la produzione di citochine proinfiammatorie. L'invecchiamento intestinale può aumentare il numero di microbi che producono SCFA, migliorando l'integrità epiteliale e riducendo l'esposizione alle endotossine.

Prove recenti suggeriscono che le IG influenzino le vie neurotrasmettitoriali di origine intestinale, in particolare quelle coinvolte nel metabolismo del triptofano e della serotonina. In presenza di IG, la conversione microbica del triptofano in derivati indolici aumenta, il che potrebbe mediare effetti neuroprotettivi attraverso la segnalazione del recettore degli idrocarburi arilici (AhR). Ciò promuove anche un equilibrio tra la funzione intestinale e quella immunitaria.

La neuroinfiammazione è sensibile ai ritmi circadiani: l'infiammazione ipotalamica può essere amplificata da abitudini alimentari alterate. Le IG riducono l'espressione della lipocalina-2 ipotalamica, ripristinano l'omeostasi ipotalamica e potenziano le vie di clearance astrocitaria. Gli effetti delle IG sui ritmi circadiani possono anche influenzare l'omeostasi redox cerebrale e alterare la dinamica mitocondriale.

Riprogrammazione metabolica, neuroprotezione e digiuno intermittente

Le IG possono migliorare l'efficienza mitocondriale e la capacità antiossidante spostando l'attività metabolica dal glucosio a substrati lipidici e chetonici come il β-idrossibutirrato (BHB). Il BHB esercita effetti neuroprotettivi attraverso le sue proprietà antiossidanti, la modulazione della funzione mitocondriale e l'asse intestino-cervello. Il BHB preserva il potenziale di membrana mitocondriale in modelli preclinici e migliora la funzione cognitiva nella malattia di Alzheimer e nell'epilessia. Promuove inoltre la salute intestinale rafforzando l'integrità della barriera intestinale. La combinazione di BHB con GBA e IG fornisce un solido quadro per ridurre lo stress ossidativo e migliorare la bioenergetica mitocondriale.

Le IG attivano l'autofagia stimolando SIRT1 e sopprimendo mTOR. Gli SCFA influenzano anche la regolazione epigenetica dei geni dell'autofagia. L'aumentata espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), la riduzione delle placche amiloidi e l'iperfosforilazione della proteina tau nei modelli di malattia di Alzheimer, così come effetti simili nei modelli di malattia di Parkinson, supportano il potenziale delle IG.

Studi esistenti sulle interazioni neuroimmunitarie hanno dimostrato che le IG modulano le interazioni tra cellule gliali e neuronali e mantengono l'integrità della barriera emato-encefalica. Le IG influenzano l'omeostasi neuroimmunitaria attraverso segnali integrati dell'asse intestino-cervello che regolano l'attività gliale, le reti di citochine e la resilienza immuno-metabolica. Questi adattamenti sono fondamentali per la funzione cognitiva a lungo termine e la neuroprotezione.

Applicazione nella pratica clinica e prospettive

L'uso delle IG nella pratica clinica richiede un'attenta valutazione dei meccanismi d'azione, della sicurezza, della personalizzazione e delle considerazioni etiche. Questo può essere problematico in gruppi vulnerabili come gli anziani a causa dei rischi di ipoglicemia, disidratazione e carenze di micronutrienti. Anche l'aderenza alla terapia può essere problematica, soprattutto quando il declino cognitivo interferisce con la manutenzione di routine, rendendo l'autosomministrazione di IG potenzialmente pericolosa. Piattaforme di monitoraggio per i caregiver, timer in-app e altre soluzioni digitali possono aiutare a superare queste sfide.

Si sta assistendo a una transizione verso il digiuno di precisione (personalizzato) basata sulla crescente evidenza che fattori genetici, epigenetici, metabolomici e del microbioma influenzano le risposte individuali al digiuno. L'inclusione di biomarcatori circadiani come il ritmo della melatonina, la fase del sonno e l'ampiezza del cortisolo apre una promettente strada per un approccio crononutrizionale personalizzato. Questo potrebbe essere particolarmente utile per le persone con disturbi neurodegenerativi, che spesso presentano ritmi circadiani alterati.

Gli effetti pleiotropici delle IG le rendono una base ideale per strategie terapeutiche multimodali. Questo è particolarmente importante nella neurodegenerazione, dove gli approcci monoterapeutici raramente producono benefici clinici a lungo termine. La combinazione di allenamento aerobico o di resistenza con le IG ha prodotto ulteriori benefici neurocognitivi in alcuni studi clinici preclinici e pilota.

L'IH si sta affermando come una strategia neuroterapeutica potenzialmente scalabile. Con l'avanzare delle applicazioni cliniche, sarà fondamentale integrare l'IH in un quadro più completo di medicina personalizzata, utilizzando tecnologie di salute digitale, biomarcatori multi-omici e terapie complementari. Tuttavia, è opportuno sottolineare che la maggior parte dei dati a supporto proviene attualmente da studi preclinici su animali e che gli studi su larga scala sull'uomo sono ancora limitati.

Gli studi futuri dovrebbero includere studi clinici randomizzati che utilizzino modelli stratificati, integrino biomarcatori longitudinali e tengano conto dell'aderenza nella vita reale.


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