Mitocondri, immunità e sport: un nuovo obiettivo per combattere l'obesità legata all'età

Gli scienziati del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI, NIH) degli Stati Uniti - Jin Ma, Annie Son, Yulim Son, Ping-Yuan Wang e Paul Hwang - hanno pubblicato una revisione suTrends in Endocrinology & Metabolism in cui riassumono le prove del ruolo chiave della segnalazione immunitaria innata mitocondriale nel modo in cui il muscolo scheletrico si adatta all'esercizio e acquisisce resistenza metabolica all'obesità e all'invecchiamento.

Problema

Tradizionalmente, la risposta infiammatoria successiva all'esercizio fisico è stata considerata un "effetto collaterale" del microdanno muscolare. Ma prove crescenti suggeriscono che una risposta immunitaria controllata sia importante per ricostruire i programmi metabolici muscolari: riduce le riserve di grasso, migliora la sensibilità all'insulina e rafforza la resistenza cellulare allo stress.

La struttura portante cGAS–STING–NF-κB

1. Diminuzione di CHCHD4 e TRIAP1

   • Con l'esercizio fisico regolare, i livelli di due proteine, CHCHD4 e TRIAP1, coinvolte nell'omeostasi mitocondriale, diminuiscono nei mitocondri del muscolo scheletrico.

2. Attivazione di cGAS–STING

   • La carenza di queste proteine provoca la “fuga” del DNA mitocondriale nel citosol, dove viene riconosciuto dal sensore cGAS (GMP-AMP sintasi ciclica).

   • Il CGAS genera il secondo messaggero cGAMP, che attiva l'adattatore STING sul reticolo endoplasmatico.

3. Inclusione del percorso NF-κB

   • La cascata chinasi dipendente da STING innesca il fattore di trascrizione NF-κB, che regola l'espressione dei geni responsabili della biogenesi mitocondriale, dell'angiogenesi e della protezione antiossidante.

Effetti biologici

• Adattamento all'allenamento

  • Viene stimolata la formazione di nuovi mitocondri e di una rete capillare e viene migliorata la capacità aerobica dei muscoli.

• Resistenza metabolica

  • I topi mutanti con aploinsufficienza CHCHD4 sono stati protetti dall'obesità in tarda età nonostante una dieta ipercalorica.

• Resilienza cellulare

  • I geni attivati degli enzimi antiossidanti e degli chaperoni (Hsp70, MnSOD) aumentano la resistenza allo stress ossidativo e termico.

Dichiarazioni degli autori

"Siamo i primi ad aver raccolto prove che dimostrano che i sensori mitocondriali dell'immunità innata non si limitano a mediare l'infiammazione, ma guidano anche adattamenti metabolici chiave all'esercizio fisico", afferma Jin Ma.

"Colpire il percorso cGAS-STING nel muscolo è una strada promettente per sviluppare un 'esercizio molecolare' che potrebbe offrire alcuni dei benefici dell'esercizio fisico ai pazienti incapaci di farlo", aggiunge Paul Hwang.

Prospettive di trasmissione

1. Mimetici della forma fisica: gli agonisti STING a piccole molecole o i modificatori CHCHD4/TRIAP1 possono imitare gli effetti dell'esercizio fisico.
2. Terapia delle malattie metaboliche. La stimolazione di questo asse potrebbe diventare una nuova strategia per l'obesità, il diabete mellito di tipo 2 e la sarcopenia negli anziani.
3. Recupero migliorato. Rafforzare la resilienza mitocondriale accelererà la riabilitazione dopo infortuni e interventi chirurgici.

Questo studio mette in luce la duplice natura dei mitocondri e dell'immunità innata: oltre a proteggere dagli agenti patogeni, sono centri di segnalazione che collegano l'attività fisica alla salute metabolica e alla resilienza allo stress.